Une variation du nombre de copies des gènes du chromosome 21 humain (HSA21) entraine des anomalies morphologiques et physiologiques d'un grand nombre d'organes chez les patients. La Trisomie 21, ou syndrome de Down et les monosomies partielles du HSA21 conduisent à des phénotypes complexes et variables. Afin d'identifier les gènes du HSA21 sensibles aux effets de dose, nous avons développé le modèle de monosomie Ms1Yah, pour la région Prmt2-Col6a1 du chromosome murin 10 (MMU10). L'analyse de ce modèle a montré que les souris Ms1Yah développent une altération des réponses inflammatoire et pulmonaire suite à une instillation de lipopolysaccharide (LPS). L'analyse, par Q-PCR, de l'expression des gènes de la région a mis en évidence deux gènes candidats : Prmt2 et S100B. Les lignées déficientes pour ces gènes ont été utilisées pour tester l'implication de Prmt2 et S100B dans la modification de la réponse inflammatoire et pulmonaire en réponse au LPS. Ces travaux ont montré d'une part que Prmt2 intervient dans la régulation de l'expression des cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-6 de façon dose dépendante, via son rôle inhibiteur de la signalisation NF-κB. D'autre part, S100B ne semble pas intervenir dans la réponse inflammatoire induite par le LPS, alors que son inactivation entraîne une diminution de l'hyper réponse des voies aériennes (HRA) de façon dose dépendante. La réponse inflammatoire serait la résultante du croisement de deux voies de signalisation : LPS-TLR4-NF-κB-Prmt2 et S100B-RAGE-NFκB. Il faudrait que la voie Prmt2 soit en défaut pour observée un effet de S100B dans l'inflammation. L'injection d'un anticorps anti-S100B chez des souris B6 favorise une diminution de l'HRA induite par l'instillation de LPS. L'analyse préliminaire de l'utilisation de cet anticorps dans un modèle d'asthme montre là encore une capacité à diminuer l'HRA pour les doses les plus fortes de métacholine, ce qui laisse entrevoir le potentiel thérapeutique d'une telle molécule.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00688939 |
| Date | 24 September 2010 |
| Creators | Dalloneau, Emilie |
| Publisher | Université d'Orléans |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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