Une variation du nombre de copies des gènes du chromosome 21 humain (HSA21) entraine des anomalies morphologiques et physiologiques d’un grand nombre d’organes chez les patients. La Trisomie 21, ou syndrome de Down et les monosomies partielles du HSA21 conduisent à des phénotypes complexes et variables. Afin d’identifier les gènes du HSA21 sensibles aux effets de dose, nous avons développé le modèle de monosomie Ms1Yah, pour la région Prmt2-Col6a1 du chromosome murin 10 (MMU10). L’analyse de ce modèle a montré que les souris Ms1Yah développent une altération des réponses inflammatoire et pulmonaire suite à une instillation de lipopolysaccharide (LPS). L’analyse, par Q-PCR, de l’expression des gènes de la région a mis en évidence deux gènes candidats : Prmt2 et S100B. Les lignées déficientes pour ces gènes ont été utilisées pour tester l’implication de Prmt2 et S100B dans la modification de la réponse inflammatoire et pulmonaire en réponse au LPS. Ces travaux ont montré d’une part que Prmt2 intervient dans la régulation de l’expression des cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-6 de façon dose dépendante, via son rôle inhibiteur de la signalisation NF-κB. D’autre part, S100B ne semble pas intervenir dans la réponse inflammatoire induite par le LPS, alors que son inactivation entraîne une diminution de l’hyper réponse des voies aériennes (HRA) de façon dose dépendante. La réponse inflammatoire serait la résultante du croisement de deux voies de signalisation : LPS-TLR4-NF-κB-Prmt2 et S100B-RAGE-NFκB. Il faudrait que la voie Prmt2 soit en défaut pour observée un effet de S100B dans l’inflammation. L’injection d’un anticorps anti-S100B chez des souris B6 favorise une diminution de l’HRA induite par l’instillation de LPS. L’analyse préliminaire de l’utilisation de cet anticorps dans un modèle d’asthme montre là encore une capacité à diminuer l’HRA pour les doses les plus fortes de métacholine, ce qui laisse entrevoir le potentiel thérapeutique d’une telle molécule. / A copy number variation of genes from human chromosome 21 (HSA21) leads to morphological and physiological anomalies of a great number of organs among patients. Trisomy 21 or Down’s syndrome, and partial monosomy of the HSA21 lead to complex and variable phenotypes. In order to identify dosage sensitive genes, we developed a model of monosomy for the Prmt2-Col6a1 region of the murine chromosome 10 (MMU10). The analysis of this model showed that the Ms1Yah mice develop an alteration af the inflammatory and pulmonary responses after an instillation of LPS. The analysis, by Q-PCR, of the expression of the genes from the Prmt-2Col6a1 area pinpointed two genes as candidates: Prmt2 and S100B. The defectives lines for these genes were used to test the implication of Prmt2 and S100B in the modification of the inflammatory and pulmonary answer after LPS stimulation. This work showed on one hand that Prmt2 is involved in the regulation of the expression of the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-6 in a dose dependant manner, via its inhibitor role in the NF-κB signalization. On the other hand, S100B does not seem to be involved in the inflammatory response induced by the LPS, whereas its inactivation induces a reduction in the hyper response of the airway, in a dose dependant manner. The inflammatory response would be the consequence of the crossing of two ways of signalization: LPS-TLR4-NF-κB-Prmt2 and S100B-RAGE-NF-κB. It would be necessary that the Prmt2 ways be defective to observe an effect of S100B in inflammation.The injection of an anti-S100B antibody in B6 mice showed a reduction in the HRA induced by an instillation of LPS. The preliminary analysis of the use of this antibody in a murin asthma model support its capacity to decrease the HRA for the strongest amounts of metacholin, showing the therapeutic potential of the molecule.

Une variation du nombre de copies des gènes du chromosome 21 humain (HSA21) entraine des anomalies morphologiques et physiologiques d'un grand nombre d'organes chez les patients. La Trisomie 21, ou syndrome de Down et les monosomies partielles du HSA21 conduisent à des phénotypes complexes et variables. Afin d'identifier les gènes du HSA21 sensibles aux effets de dose, nous avons développé le modèle de monosomie Ms1Yah, pour la région Prmt2-Col6a1 du chromosome murin 10 (MMU10). L'analyse de ce modèle a montré que les souris Ms1Yah développent une altération des réponses inflammatoire et pulmonaire suite à une instillation de lipopolysaccharide (LPS). L'analyse, par Q-PCR, de l'expression des gènes de la région a mis en évidence deux gènes candidats : Prmt2 et S100B. Les lignées déficientes pour ces gènes ont été utilisées pour tester l'implication de Prmt2 et S100B dans la modification de la réponse inflammatoire et pulmonaire en réponse au LPS. Ces travaux ont montré d'une part que Prmt2 intervient dans la régulation de l'expression des cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-6 de façon dose dépendante, via son rôle inhibiteur de la signalisation NF-κB. D'autre part, S100B ne semble pas intervenir dans la réponse inflammatoire induite par le LPS, alors que son inactivation entraîne une diminution de l'hyper réponse des voies aériennes (HRA) de façon dose dépendante. La réponse inflammatoire serait la résultante du croisement de deux voies de signalisation : LPS-TLR4-NF-κB-Prmt2 et S100B-RAGE-NFκB. Il faudrait que la voie Prmt2 soit en défaut pour observée un effet de S100B dans l'inflammation. L'injection d'un anticorps anti-S100B chez des souris B6 favorise une diminution de l'HRA induite par l'instillation de LPS. L'analyse préliminaire de l'utilisation de cet anticorps dans un modèle d'asthme montre là encore une capacité à diminuer l'HRA pour les doses les plus fortes de métacholine, ce qui laisse entrevoir le potentiel thérapeutique d'une telle molécule.

Gliomas are brain tumors arising from neuroglia. In most cases astrocytic or oligodendroglial component is the main element of the tumor. Non-random chromosomal abberations are found in tumor cells as was revealed previously. The aim of this study was a fluorescence in-situ hybridisation analysis (FISH) of tissue samples obtained during neurosurgical procedures, determine the frequence of selected chromosomal abberations, further correlation with morphological and clinical data and statistical analysis of the results. During six years 264 tissue samples were gained in which FISH with defined probes was performed. The acquired results were compared with histological analysis and selected clinical data (age, Karnofsky score, extent of resection, overall survival). The whole series was divided into 7 groups by tumor type for further statistical analysis. In every group median and mean survival time was calculated, Kaplan-Meier analysis was focused on influence of selected parameters to overall survival. In some categories Cox regression model was created to achieve a hazard ratio of selected parameters. In WHO Grade II and III tumors the risk of malignant progression and tumor upgrading is significantly higher in comparison with samples where specific abberations were not found (EGFR amplification, CDKN2A and...

Gliomas are brain tumors arising from neuroglia. In most cases astrocytic or oligodendroglial component is the main element of the tumor. Non-random chromosomal abberations are found in tumor cells as was revealed previously. The aim of this study was a fluorescence in-situ hybridisation analysis (FISH) of tissue samples obtained during neurosurgical procedures, determine the frequence of selected chromosomal abberations, further correlation with morphological and clinical data and statistical analysis of the results. During six years 264 tissue samples were gained in which FISH with defined probes was performed. The acquired results were compared with histological analysis and selected clinical data (age, Karnofsky score, extent of resection, overall survival). The whole series was divided into 7 groups by tumor type for further statistical analysis. In every group median and mean survival time was calculated, Kaplan-Meier analysis was focused on influence of selected parameters to overall survival. In some categories Cox regression model was created to achieve a hazard ratio of selected parameters. In WHO Grade II and III tumors the risk of malignant progression and tumor upgrading is significantly higher in comparison with samples where specific abberations were not found (EGFR amplification, CDKN2A and...