Résumé<br />Candida albicans est le premier pathogène fongique de l'homme. Cette levure, habituellement<br />commensale, peut être à l'origine d'infections profondes mettant en jeu le pronostic<br />vital. L'incidence des candidoses profondes ne cesse d'augmenter parallèlement à<br />l'augmentation du nombre de patients à risque. La virulence de C. albicans s'explique par sa<br />capacité à coloniser puis envahir de nombreux tissus de l'organisme qui constituent autant de<br />microenvironnements différents. Les réponses adaptatives de la cellule aux modifications environnementales<br />sont déterminantes pour sa survie et conditionnent sa virulence. La voie<br />d'endocytose assure la dégradation ou le recyclage des protéines membranaires et joue un rôle<br />important dans la régulation des récepteurs. Elle est également impliquée dans l'activation de<br />la voie de signalisation du pH : la voie Rim.<br />Au début de ce travail, nous avons montré que la voie d'endocytose jouait un rôle majeur<br />dans la réponse au pH, la morphogenèse et la virulence de C. albicans, de façon à la fois<br />dépendante et indépendante de la voie Rim. Nous avons montré que les délétions de deux<br />gènes de la voie d'endocytose, VPS28 et VPS32, produisent non seulement les mêmes effets<br />que les délétions des gènes de la voie Rim, mais les aggravent.<br />Nous avons également mis en évidence le rôle de la voie Rim et des protéines Vps<br />dans la structure de la paroi et la résistance aux antifongiques azolés et aux échinocandines.<br />Là encore, la voie d'endocytose semble impliquée par son action spécifique dans la voie Rim<br />mais aussi par d'autres mécanismes indépendants de la voie Rim.<br />Enfin, nous avons caractérisé les mutants rim9 et rim21 et montré que les protéines<br />Rim9p et Rim21p sont toutes les deux indispensables à l'activation de la voie Rim chez C. albicans.<br />Ce résultat confirme que le mode d'activation de la voie Rim chez C. albicans est<br />proche de celui décrit chez S. cerevisiae et diffère sensiblement de celui d'Aspergillus nidulans<br />ou de Yarrowia lipolytica.<br />Nous avons montré que l'inhibition de la voie d'endocytose induit chez C. albicans<br />une réduction majeure de la virulence associée à une augmentation de la sensibilité aux antifongiques<br />azolés et aux échinocandines. En permettant la potentialisation de l'efficacité des<br />molécules existantes cette voie pourrait constituer une cible intéressante pour le développement<br />de nouveaux traitements antifongiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00143611 |
| Date | 21 December 2006 |
| Creators | Gigou-Cornet, Murielle |
| Publisher | INAPG (AgroParisTech) |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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