La Fibrose kystique (FK), causée par des mutations du canal Cl- CFTR, entraîne une
dysfonction de la sécrétion de Cl- et un débalancement dans la sécrétion des fluides. La
diminution de la clairance mucociliaire qui s’en suit occasionne une accumulation du mucus.
Cet environnement est alors favorable à l’installation d’infections et d’inflammation
chroniques, responsables de lésions au niveau de l’épithélium respiratoire. Le vieillissement
de la population FK, suite à la prise en charge plus appropriée de la maladie, est accompagné
par l’émergence de pathologies associées, telles que le diabète. Celui-ci, ainsi que plusieurs
autres facteurs comme l’infection à Pseudomonas aeruginosa, contribuent au déclin progressif
de la fonction pulmonaire, principale cause de mortalité et de morbidité des patients FK. Le
maintien de la fonction pulmonaire est dépendant notamment du transport ionique et liquidien
régulant la clairance mucociliaire ainsi que de la réparation épithéliale nécessaire à la
génération d’un épithélium fonctionnel en réponse aux agressions. Nous avons donc évalué
l’impact de l’hyperglycémie et des exoproduits de P. aeruginosa sur ces deux mécanismes.
Nos résultats ont tout d’abord montré qu’un niveau de glucose élevé diminue les
courants Cl- CFTR et potassique et altère la réparation de l’épithélium bronchique FK et non
FK. Nous avons aussi observé que l’hyperglycémie limite l’impact bénéfique de la correction
de CFTR sur la réparation épithéliale. Dans un second temps, nous avons évalué l’impact de
l’infection à Pseudomonas aeruginosa sur le CFTR, qui tient un rôle important dans la
fonctionnalité de l’épithélium des voies aériennes non-FK. Nous avons noté que l’expression
du CFTR ainsi que sa fonction sont réduites par l’exposition aux produits bactériens dans les
cellules non-FK. De plus, ces exoproduits compromettent la maturation du CFTR muté par les
correcteurs ainsi que leur bénéfice sur la réparation de l’épithélium FK. Finalement, nous
avons testé différentes combinaisons de composés correcteurs et potentiateurs de CFTR afin
de déterminer quelle stratégie serait la plus efficace afin de favoriser la réparation épithéliale
bronchique FK malgré la présence d’infection. / Cystic fibrosis (CF), caused by mutations in the CFTR gene, is characterized by
dysfunctional Cl- secretion and an imbalance in ion/fluid transport resulting in a decrease in
mucociliary clearance. Accumulation of mucus then occurs and this favors bacterial infection
in the airways. Chronic infection and inflammation is then responsible for progressive injuries
to the lung epithelium. These mechanisms are associated with a decline in lung function, the
main cause of morbidity and mortality in CF. The recent improvement in clinical care of
patients with CF has led to an increase in median life expectancy, which allows the emergence
of comorbidities, such as CF-related diabetes (CFRD). Because Pseudomonas aeruginosa
infection and CFRD have been associated with decreased lung function, we investigated their
impact on ion transports and epithelial repair, two main functions of airway epithelia.
First, our results showed a reduction in Cl- secretion by CFTR and total K+ currents
through CF and non-CF airway epithelial cells in hyperglycemic conditions. Moreover, our
data indicated a decrease in wound closure rates of airway cell monolayers after exposure to
high glucose. We also demonstrated an impairment of the beneficial effect of CFTR correctors
on repair rates. The second part of our studies reveals a deleterious impact of Pseudomonas
aeruginosa diffusible material (PsaDM) on CFTR expression and function in non-CF airways
cells. Importantly, we showed, for the first time, that the presence of PsaDM altered the
functional rescue of mutated CFTR by correctors and dampened their beneficial effect on CF
wound repair. Finally, we tested several different combinations of corrector and potentiators in
order to identify the most efficient compounds to improve the repair rates of CF monolayers
despite the presence of PsaDM.
Overall, our research demonstrated a deleterious impact of CFRD and PsaDM on ion
transports and wound closure. Moreover, the new therapies with correctors may also be
impacted by these two components.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/13400 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Bilodeau, Claudia |
| Contributors | Brochiero, Emmanuelle |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
Page generated in 0.0026 seconds