China’s government invests in hydropower and explicitly in larger dams. An increasing share of such large dams is globally represented by the type Concrete Face Rockfill Dam (CFRD) due to its safe behaviour at a relatively low construction cost. China is however building them higher than has earlier been done and the lack of worldwide experience requires thorough studies on their behaviour. This report presents a study of the Cihaxia dam that is to be built in the river basin of Huang He, regarding the optimisation of an increased rockfill compaction and its final effects on the settlements of the concrete face. The settlements of a typical cross section of the Cihaxia dam are modelled with a Finite Element Method (FEM) program with varying values for a number of structural properties. The effect of each variation indicates what properties that will have the largest effect on the behaviour of the finished structure and points out where focus shall be laid when optimising the design of a high CFRD. The outcome of the FEM analysis shows the static comportment of the rockfill body and its concrete face at two stages, at the end of construction and after reservoir impoundment. The difference between the two provides data on what effects the water load would cause, which constitute the main displacements of the concrete slabs. It is evident from the obtained results that the most important of the studied parameters alongside with the level of compaction is the geometrical extension downwards and inwards of the zone subject to increased compaction. A higher degree of compaction will always produce a beneficial decrease of settlements but might not always be economically legitimate as costs rapidly increase with higher levels of compaction. An adequate level of a CFRD’s compaction increase can with advantage be determined by comparing different designs regarding the volumetric percentage to compact against the calculated decrease in slab deflection.

Une modélisation numérique des grands barrages en enrochement à masque amont (CFRD) a été entreprise pour mieux comprendre les pathologies observées sur ces ouvrages récemment construits, principalement des fissures horizontales et verticales sur le masque amont en béton en phase de construction et de mise en eau. Le but de cette modélisation est ensuite de confirmer, préciser ou compléter les solutions proposées par les experts pour éviter ces désordres.D‟abord, une loi de comportement développée au sein d‟EDF-CIH appelée L&K-Enroch a été présentée. Il s'agit d'un modèle élastoplastique qui prend en compte les déformations irréversibles de l‟enrochement sous sollicitation déviatorique et isotrope dans les grands CFRD. Cette thèse propose aussi une méthode de calage des paramètres de ce modèle.Deux modélisations des barrages sont également présentées dans cette thèse afin de vérifier la fiabilité de la loi de comportement L&K-Enroch et de mieux comprendre les pathologies sur le masque amont en béton du CFRD. La modélisation en déformation plane (2D) est d‟abord entreprise et a comme support le barrage d‟Aguamilpa (180,5 m), au Mexique. Une modélisation plus poussée en 3D prenant en compte de l'effet de la vallée est ensuite entreprise. Elle a comme support le barrage de Mohale (145 m) au Lesotho.L'effet d‟échelle de l'enrochement est également étudié en comparant les résultats de simulation pour les matériaux de différentes tailles. L'impact de l‟effet d‟échelle sur le comportement du barrage est aussi analysé.Les simulations présentées en 2D et 3D sont une contribution à l'analyse du comportement mécanique des grands CFRD. Les résultats de la modélisation 2D montrent généralement une bonne correspondance avec les mesures in-situ. La modélisation 3D explique, d'une manière plus convaincante, l‟apparition des fissures sur le masque amont en béton des CFRD. Certaines mesures constructives sont finalement proposées afin de limiter ou d'éviter ces désordres dans le masque. / A numerical modeling of high concrete face rockfill dam (CFRD) has been considered in order to better understand the pathology of cracks observed in the recently constructed high CFRD, especially the horizontal and vertical cracks detected on the concrete face slab during the construction and the impoundment. The purpose of this modeling is then to confirm, clarify or complete the solutions proposed by the experts to avoid these disorders.This PhD thesis presents a constitutive model developed by EDF-CIH known as L&K-Enroch. It is an elastoplastic model that takes into account the irreversible deformations of rockfill under deviatoric and isotropic loading in high CFRD. A first attempt of proposing a parameter calibration approach has been made as well.Two dam modellings are also presented in this thesis in order to verify the reliability of the constitutive model and to better understand the pathology of cracks observed on the concrete face slab of CFRD. A 2D modeling is compared to the behaviour of the 180.5 m Aguamilpa Dam, Mexico; a 3D modeling taking into account the valley effect is compared to the behaviour of the 145 m Mohale Dam, Lesotho.This thesis also studies the scale effect of rockfill through a comparison of the simulation results of materials of different sizes. The impact of the scale effect on the dam behavior is analyzed as well.The presented 2D and 3D simulations are a contribution to the analysis of the mechanical behaviour of high CFRD. The results of the 2D modeling show a relatively good agreement with the monitored data. The 3D modeling explains, in a rather convincing way, the pathology of cracks on the slab face of CFRD. Some measures are proposed to limit or avoid these different kinds of cracks.

The purpose is to compare the 2D and 3D analysis methodologies in investigating the performance of a Concrete Faced Rockfill Dam (CFRD) under static and dynamic loading conditions. &Ccedil / okal Dam is the case study which is a CFRD located in northwest Turkey at the Thracian Peninsula. Rockfill interface and faceplate were simulated as nonlinear modulus of elasticity, detailed nonlinear tractive behavior and total strain rotating crack model, respectively. These behaviors were calibrated to define the exact behavior by detailed material tests. The analyses that cannot be done by 2D analyses, such as stress, crack width distribution along the face slab are conducted by 3D analyses to determine the necessity of these outcomes. Since effect of valley ends cannot be produced by 2D analyses, it is necessary to check 3D analyses to ensure liability of the results. Another comparison between detailed analysis of 2D models and linear elastic 2D models were covered to get practical and industrial solutions for the guiding methods of CFRDs for preliminary designs in this study.

La Fibrose kystique (FK), causée par des mutations du canal Cl- CFTR, entraîne une dysfonction de la sécrétion de Cl- et un débalancement dans la sécrétion des fluides. La diminution de la clairance mucociliaire qui s’en suit occasionne une accumulation du mucus. Cet environnement est alors favorable à l’installation d’infections et d’inflammation chroniques, responsables de lésions au niveau de l’épithélium respiratoire. Le vieillissement de la population FK, suite à la prise en charge plus appropriée de la maladie, est accompagné par l’émergence de pathologies associées, telles que le diabète. Celui-ci, ainsi que plusieurs autres facteurs comme l’infection à Pseudomonas aeruginosa, contribuent au déclin progressif de la fonction pulmonaire, principale cause de mortalité et de morbidité des patients FK. Le maintien de la fonction pulmonaire est dépendant notamment du transport ionique et liquidien régulant la clairance mucociliaire ainsi que de la réparation épithéliale nécessaire à la génération d’un épithélium fonctionnel en réponse aux agressions. Nous avons donc évalué l’impact de l’hyperglycémie et des exoproduits de P. aeruginosa sur ces deux mécanismes. Nos résultats ont tout d’abord montré qu’un niveau de glucose élevé diminue les courants Cl- CFTR et potassique et altère la réparation de l’épithélium bronchique FK et non FK. Nous avons aussi observé que l’hyperglycémie limite l’impact bénéfique de la correction de CFTR sur la réparation épithéliale. Dans un second temps, nous avons évalué l’impact de l’infection à Pseudomonas aeruginosa sur le CFTR, qui tient un rôle important dans la fonctionnalité de l’épithélium des voies aériennes non-FK. Nous avons noté que l’expression du CFTR ainsi que sa fonction sont réduites par l’exposition aux produits bactériens dans les cellules non-FK. De plus, ces exoproduits compromettent la maturation du CFTR muté par les correcteurs ainsi que leur bénéfice sur la réparation de l’épithélium FK. Finalement, nous avons testé différentes combinaisons de composés correcteurs et potentiateurs de CFTR afin de déterminer quelle stratégie serait la plus efficace afin de favoriser la réparation épithéliale bronchique FK malgré la présence d’infection. / Cystic fibrosis (CF), caused by mutations in the CFTR gene, is characterized by dysfunctional Cl- secretion and an imbalance in ion/fluid transport resulting in a decrease in mucociliary clearance. Accumulation of mucus then occurs and this favors bacterial infection in the airways. Chronic infection and inflammation is then responsible for progressive injuries to the lung epithelium. These mechanisms are associated with a decline in lung function, the main cause of morbidity and mortality in CF. The recent improvement in clinical care of patients with CF has led to an increase in median life expectancy, which allows the emergence of comorbidities, such as CF-related diabetes (CFRD). Because Pseudomonas aeruginosa infection and CFRD have been associated with decreased lung function, we investigated their impact on ion transports and epithelial repair, two main functions of airway epithelia. First, our results showed a reduction in Cl- secretion by CFTR and total K+ currents through CF and non-CF airway epithelial cells in hyperglycemic conditions. Moreover, our data indicated a decrease in wound closure rates of airway cell monolayers after exposure to high glucose. We also demonstrated an impairment of the beneficial effect of CFTR correctors on repair rates. The second part of our studies reveals a deleterious impact of Pseudomonas aeruginosa diffusible material (PsaDM) on CFTR expression and function in non-CF airways cells. Importantly, we showed, for the first time, that the presence of PsaDM altered the functional rescue of mutated CFTR by correctors and dampened their beneficial effect on CF wound repair. Finally, we tested several different combinations of corrector and potentiators in order to identify the most efficient compounds to improve the repair rates of CF monolayers despite the presence of PsaDM. Overall, our research demonstrated a deleterious impact of CFRD and PsaDM on ion transports and wound closure. Moreover, the new therapies with correctors may also be impacted by these two components.

Ce travail scientifique a abordé la problématique de la communication cellulaire entre le pancréas exocrine et endocrine dans la mucoviscidose. La contribution des infections pulmonaires chroniques et des traitements immunosuppresseurs sur la dégénerescence pancréatique a été aussi étudiée. Les résultats obtenus ont montré que le LPS disséminé par des infections récurrentes peut cibler les cellules pancréatiques exocrines, en conduisant à la formation des microparticules membranaires qui sont nuisibles pour la survie et le fonctionnement des cellules endocrines. Dans cette communication intercellulaire, la protéine CFTR est un médiateur essentiel de la sévérité des signaux délivrés par les microparticules et de la réponse cellulaire à l'inflammation du pancréas, en participant à l'équilibre de la sécrétion d'insuline des cellules endocrines. En outre, les données ont mis en évidence que l'administration prolongée d’immunosuppresseurs chez les patients greffés pourrait différemment induire l'apoptose de manière dépendante de la mitochondrie, cela en favorisant l'entrée des cellules en sénescence prématurée, un état métabolique du dysfonctionnement cellulaire. / This scientific work tackled the issue of the communication between exocrine and endocrine pancreas in cystic fibrosis. Also, the contribution of recurrent lung infections and immunosuppressive therapy to the pancreatic cell degenerescence was studied in vitro. Results obtained showed that disseminated LPS released by recurrent infections could target pancreatic exocrine cells, leading to the formation of membrane microparticles that are deleterious for endocrine cell survival and function. In this intercellular cross-talk, CFTR is a critical mediator for the severity of the MP-delivered signals and for the pancreatic cell response to inflammation, also participating to the balance of insulin secretion of endocrine cells. Furthermore, data evidenced that long-term administration of immunosuppressive drugs in grafted patients may differently induce apoptosis in a mitochondrial-dependent fashion, possibly favoring cells to enter premature senescence, which is a metabolic state of cellular dysfunction.

Une modélisation numérique des grands barrages en enrochement à masque amont (CFRD) a été entreprise pour mieux comprendre les pathologies observées sur ces ouvrages récemment construits, principalement des fissures horizontales et verticales sur le masque amont en béton en phase de construction et de mise en eau. Le but de cette modélisation est ensuite de confirmer, préciser ou compléter les solutions proposées par les experts pour éviter ces désordres.D‟abord, une loi de comportement développée au sein d‟EDF-CIH appelée L&K-Enroch a été présentée. Il s'agit d'un modèle élastoplastique qui prend en compte les déformations irréversibles de l‟enrochement sous sollicitation déviatorique et isotrope dans les grands CFRD. Cette thèse propose aussi une méthode de calage des paramètres de ce modèle.Deux modélisations des barrages sont également présentées dans cette thèse afin de vérifier la fiabilité de la loi de comportement L&K-Enroch et de mieux comprendre les pathologies sur le masque amont en béton du CFRD. La modélisation en déformation plane (2D) est d‟abord entreprise et a comme support le barrage d‟Aguamilpa (180,5 m), au Mexique. Une modélisation plus poussée en 3D prenant en compte de l'effet de la vallée est ensuite entreprise. Elle a comme support le barrage de Mohale (145 m) au Lesotho.L'effet d‟échelle de l'enrochement est également étudié en comparant les résultats de simulation pour les matériaux de différentes tailles. L'impact de l‟effet d‟échelle sur le comportement du barrage est aussi analysé.Les simulations présentées en 2D et 3D sont une contribution à l'analyse du comportement mécanique des grands CFRD. Les résultats de la modélisation 2D montrent généralement une bonne correspondance avec les mesures in-situ. La modélisation 3D explique, d'une manière plus convaincante, l‟apparition des fissures sur le masque amont en béton des CFRD. Certaines mesures constructives sont finalement proposées afin de limiter ou d'éviter ces désordres dans le masque.

Dans mon projet de doctorat, j’ai étudié des fonctions primordiales de l’épithélium respiratoire telles que la régulation du transport ionique, la clairance liquidienne et la réparation épithéliale. J’ai particulièrement mis l’emphase sur le rôle des canaux potassiques qui interviennent dans ces trois fonctions de l’épithélium respiratoire. J’ai tout d’abord prouvé que la modulation des canaux potassiques régulait l’activité du promoteur de αENaC, en partie via la voie de signalisation ERK1/2, dans des cellules alvéolaires. Cette régulation entraîne une variation de l’expression génique et protéique du canal ENaC. Physiologiquement, il en résulte une augmentation du phénomène de clairance liquidienne suite à l’activation des canaux K+, tandis que l’inhibition de ces canaux la diminue sévèrement. J’ai aussi pu démontrer que l’absence de canal KvLQT1 entraînait une diminution du courant (ENaC) sensible à l’amiloride, dans les cellules de trachée en culture primaire, isolées de souris KO pour kcnq1. Dans la seconde partie de mon étude, j’ai évalué l’impact de l’hyperglycémie sur la capacité de transport ionique et de réparation de cellules épithéliales bronchiques saines ou Fibrose Kystique. Mes résultats montrent que l’hyperglycémie diminue le transport transépithélial de chlore et le transport basolatéral de potassium. Des études préalables du laboratoire ayant montré que les canaux K+ et Cl- contrôlent les processus de réparation, j’ai donc évalué si ceux-ci étaient modifiés par l’hyperglycémie. Et en effet, l’hyperglycémie ralentit la vitesse de réparation des cellules issues des voies aériennes (CFBE-wt et CFBE-ΔF508). J’ai donc démontré que le transport de potassium intervenait dans des fonctions clés de l’épithélium respiratoire, comme dans la régulation génique de canaux ioniques, le contrôle de la clairance liquidienne alvéolaire, et que l’hyperglycémie diminuait le transport ionique (K+ et Cl-) et la réparation épithéliale. / During my Ph.D. training, I studied 3 important functions of respiratory epithelium : regulation of ion transport, liquid clearance and epithelial repair. I focused on potassium channels, because they control these three respiratory epithelial functions. First, I proved that αENaC promoter activity was regulated following K+ channel modulation, in alveolar cells. This regulation of αENaC promoter which might be through a modification of ERK1/2 phosphorylation, was followed by ENaC mRNA and protein expression regulation. I then showed that activation of KvLQT1 and KATP channels increased alveolar liquid clearance, whereas inhibition of these K+ channels decreased the alveolar clearance. I showed that the absence of KvLQT1 channel inhibited the amiloride-sensitive current (ENaC), in tracheal epithelial cells isolated from KvLQT1-KO mice. In the second part of my Ph.D. project, I studied the impact of hyperglycemia on Cystic Fibrosis (CF) and non-CF epithelial cells. I first observed that K+ and Cl- currents were reduced by hyperglycemia. Because we have previously shown that wound-healing process was dependant on K+ and Cl- channels, I then evaluated the impact of hyperglycemia on wound-healing. As expected, hyperglycemia slowed the repair rate of non-CF (CFBE-wt) and CF (CFBE-ΔF508) cell monolayers.

Les acides gras saturés (AGS) altèrent la fonctionnalité des organites dans de nombreux types cellulaires. Il a été proposé que ce processus, également nommé lipointoxication, puisse être responsable de plusieurs pathologies humaines telles que le diabète de Type 2.Au niveau cellulaire, l'accumulation d'AGS est associée à une augmentation du taux de saturation des phospholipides (PL) membranaires, les composants majoritaires des membranes des organites, mais également du taux de céramides, impliqués dans l'induction de l'apoptose.Dans une première partie de ce travail, nous avons étudié, chez le modèle cellulaire simple Saccharomyces cerevisiae, la contribution relative des PL saturés et des céramides à la cytotoxicité des AGS. Nous avons pu démontrer que les céramides agissaient à des étapes précoces de la voie de sécrétion, alors que les PL saturés impactaient des étapes plus tardives en altérant en particulier la formation de vésicules de sécrétion.Parallèlement, nous avons également constaté que le taux d'AGS était significativement augmenté dans les PL membranaires des patients atteints d'une maladie génétique, la mucoviscidose. La mutation la plus fréquente responsable de cette maladie, résulte en la rétention de la protéine correspondante dans le réticulum endoplasmique. Des molécules pharmacologiques, capables de corriger le trafic de la protéine à sa destination finale ont été isolées in vitro, mais des limitations importantes ont pu être observées lors des tests cliniques. Nous proposons dans le présent manuscrit que la lipointoxication liée aux AGS pourrait être un écueil important à l'utilisation des correcteurs actuels pour le traitement de la mucoviscidose. / Saturated fatty acids (SFA) have been reported to alter organelle integrity in many cell types. This process, also known as lipotoxicity, has been proposed to be responsible for several human pathologies such as type 2 diabetes.At the cellular level, SFA accumulation is associated with an increase of the saturation rate of membrane phospholipids (PL), the major components of organelle membranes, and an increase of ceramides levels, implicated in apoptosis induction.In the first part of this work, we took advantage of a simple yeast-based model to study the relative contributions of saturated PL and ceramides to SFA cytotoxicity. We demonstrated that ceramides act early in the secretory pathway, while saturated PL impact the later steps, and particularly the formation of secretory vesicles.In parallel, we observed that SFA amounts were significantly increased in the membrane PL of cystic fibrosis (CF) patient cells. The most common mutation responsible for this genetic disease results in the retention of the corresponding protein in the endoplasmic reticulum. Pharmacological agents, which correct the mistrafficking of the protein, have been isolated in vitro, but they did not show significant improvements in clinical trials. We propose in the present manuscript, that SFA-related lipointoxication could be an important bottleneck for the use of these pharmacological agents in clinical trials.

Introduction : La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui atteint plusieurs organes dont le pancréas, le foie et les poumons. Elle s’exprime par une accumulation de mucus visqueux qui va entraîner une altération des fonctions de ces organes. Les progrès scientifiques ont permis d’améliorer la condition de vie et d’augmenter considérablement l’espérance de vie des patients atteints de FK. L’amélioration de l’espérance de vie des patients FK est associée à l’apparition d’anomalies de la tolérance au glucose précédant l’apparition du diabète associé à la FK (DAFK). Le DAFK présente des similitudes avec le diabète de type 1 [DT1] (faible poids, faible sécrétion d’insuline) et le diabète de type 2 [DT2] (intolérance au glucose, anomalies de la sensibilité à l’insuline), mais il est spécifique pour ses causes et ses conséquences. Le DAFK est associé à un risque accru de perte de poids, de réduction de la fonction pulmonaire et de mortalité précoce et touche 50 % des patients adultes. La principale cause de ce diabète est décrite par une sécrétion d'insuline réduite et retardée. Les facteurs de risque, menant au développement du DAFK et les conséquences de son apparition ne sont pas encore bien comprises. La diète (riche en lipides et en énergie) recommandée en FK visant à maintenir un poids adéquat pourrait être responsable de l’accumulation de graisse ectopique, de résistance à l’insuline, de stéatose hépatique et d’anomalies du bilan lipidique rapportés en FK. Pour les patients sans FK, ces anomalies sont associées au développement du DT2. Objectif : Le but de ce travail de thèse visait à l’identification de nouveaux facteurs de risque d’anomalies de la tolérance au glucose dans une population d’adultes atteints de FK. Méthode : Pour cela nous avons i) observé l’évolution de la sécrétion d’insuline chez les patients FK âgés ; ii) identifié l’association entre les enzymes hépatiques et la prévalence du DAFK ; iii) identifié la prévalence de dyslipidémie chez les patients FK adultes et l’association avec le risque de développement du DAFK. Résultats : Nos résultats ont montré que les patients FK adultes présentent une sécrétion d’insuline altérée, mais qu’elle ne se dégrade pas davantage sur une décennie. Par contre, sur la même période, les patients deviennent plus résistants à l’insuline. Nous avons mis en évidence l’existence d’une relation entre le niveau d’enzymes alanine aminotransférase (ALT) élevé et la prévalence de DAFK. Enfin, nous avons montré l’existence d’une forte prévalence de dyslipidémie en FK, mais ces anomalies ne sont pas associées à la survenue du DAFK. Conclusion : Ces travaux ont permis de mieux comprendre l’association entre différents facteurs de risque en lien avec les anomalies de la tolérance au glucose chez des patients adultes FK. Nous avons identifié un mécanisme et un possible biomarqueur du DAFK, les enzymes hépatiques ALT, chez les patients FK adultes. Ces données peuvent fournir un rationnel pertinent pour la poursuite d’autres études cliniques dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients atteints de FK. / Introduction: Cystic fibrosis (CF) is a genetic disorder that affects several organs including the pancreas, liver, and lungs. It is expressed by an accumulation of viscous mucus which will cause an impairment of the functions of these organs. Scientific advances have improved the condition of life and significantly increased the life expectancy of patients with CF. This improved life expectancy of CF patients is associated with the onset of glucose tolerance abnormalities before the onset of CF-associated diabetes (CFRD). CFRD has similarities with type 1 diabetes [T1D] (low body weight, low insulin secretion) and type 2 diabetes [T2D] (glucose intolerance, abnormal insulin sensitivity), but it is specific for its causes and consequences. CFRD is associated with an increased risk of weight loss, reduced lung function and early mortality and affects 50% of adult patients. The main cause of this diabetes is described as a reduced and delayed insulin secretion. The risk factors leading to the development of CFRD and the consequences of its appearance are not well understood. The diet (rich in lipids and energy) recommended in CF, that aims at maintaining an adequate body weight, could be responsible for the accumulation of ectopic fat, insulin resistance, fatty liver and abnormalities of the lipid balance reported in FK. For patients without CF these anomalies are associated with the development of T2D. Objective: The aim of this thesis work was to identify new risk factors for abnormal glucose tolerance in a population of adults with CF. Method: For this we have i) observed the evolution of insulin secretion in elderly CF patients; ii) identified the association between liver enzymes and the prevalence of CFRD; iii) studied the prevalence of dyslipidemia in adult CF patients and the association with the risk of developing CFRD. Results: Our results have shown that adult CF patients have impaired insulin secretion, but it has not degraded further over a decade. However, over the same period, patients become more resistant to insulin. We have highlighted a relationship between the high alanine aminotransferase (ALT) enzyme level and the prevalence of CFRD. Finally, we have shown the existence of a high prevalence of dyslipidemia in CF but these anomalies are not associated with the occurrence of CFRD. Conclusion: This work has made possible to better understand the association between different risk factors linked to glucose tolerance abnormalities in adult CF patients. We have identified a mechanism and a possible biomarker, ALT hepatic enzyme, of CFRD in adult CF patients. These data may provide a relevant rationale for the pursuit of other clinical studies in order to improve the quality of life of patients with CF.