A malária é uma doença infecciosa que afeta principalmente populações de países pobres
vivendo em áreas tropicais. É transmitida pela picada de insetos do gênero Anopheles. Seu
agente infeccioso é um protozoário do gênero Plasmodium, quatro espécies infectam o ser
humano, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium
ovale, sendo a primeira a espécie mais letal. Não existe uma vacina para a doença e o
tratamento é quimioterápico, fármacos como quinina, cloroquina, pirimetamina, sulfadoxina,
atovaquona e artemisina são empregados. Entretanto, o uso prolongado desses fármacos, a
monoterapia e a interrupção precoce do tratamento tem favorecido o surgimento e
estabelecimento de plasmócitos resistentes, que sobrevivem apesar da administração do
fármaco. Muitos dos mecanismos de resistência são resultantes de mutações pontuais, que
podem alterar um ou mais resíduos de aminoácidos presentes na cadeia proteica, de forma que
a afinidade de ligação entre fármaco e a proteína fica comprometida e a inibição não mais
ocorre. Torna-se então necessário a pesquisa por novas moléculas que possam atuar como
fármacos capazes de combater plasmócitos mutantes. A enzima dihidrofolato redutase de
Plasmodium falciparum pertence à via do ácido fólico e é inibida pelos fármacos
pirimetamina e cicloguanil. Mutações A16V/S108T tornam o parasita resistente ao cicloguanil
e N51I/C59R/S108N/I164L à pirimetamina. Por meio de modelagem por homologia,
geraram-se novas estruturas tridimensionais dessa enzima, com mutações sítio-dirigida em
outros resíduos de aminoácidos presentes no sítio ativo. Realizou-se então estudo de docking
utilizando-se essas estruturas modelo, procurando-se sugerir outros mutantes que também
teriam baixa afinidade com os fármacos, podendo então originar possíveis plasmócitos
resistentes. Selecionaram-se algumas das enzimas mutantes e se realizou um virtual screening
com novas moléculas obtidas da base de dados NCI Diversity Set II para se procurar
protótipos para novos fármacos. A enzima dihidrofolato redutase existe como uma molécula
bifuncional ligada com a enzima timidilato sintase por meio de uma região de junção de 89
aminoácidos, realizou-se também virtual screening visando moléculas que interagissem com a
região de junção que, segundo alguns autores, pode ser alvo para a ação de fármacos não
competitivos. / Malaria is an infectious disease that affects mostly poor populations living in tropical areas. It
is transmitted by bite of insects of genus Anopheles. Infectious agent is a protozoan of the
genus Plasmodium, four species infect humans, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,
Plasmodium malariae and Plasmodium ovale, the first is the most lethal. There is no vaccine
for the disease and the treatment is chemotherapy, drugs like quinine, chloroquine,
pyrimethamine, sulfadoxine, atovaquone and artemisinin are employed. However, prolonged
use of these drugs, monotherapy and early discontinuation of treatment has favored the
emergence and establishment of resistant strains, which survive despite the administration of
the drug. Many of resistance mechanisms are due to mutations that may alter one or more
amino acid residues present in the protein chain, such that the binding affinity between the
drug and the protein is compromised and not inhibition occurs. It then becomes necessary to
search for new molecules that can act as drugs capable of fighting mutant strains. The
Plasmodium falciparum’s dihydrofolate reductase enzyme belongs to the path of folic acid
and is inhibited by drugs pyrimethamine and cycloguanil. A16V/S108T mutation becomes the
parasite resistant to cycloguanil and N51I/C59R/S108N/I164L mutation to pyrimethamine.
Through homology modeling, were generated new three-dimensional structures of this
enzyme, with site-directed mutations in other amino acid residues present in the active site.
Then docking study using these model structures was conducted, seeking to suggest other
mutants that also have low affinity for inhibitors, which may then lead to possible strains
resistant. We selected some of the mutant enzymes and conducted a virtual screening with
new molecules obtained from the database NCI Diversity Set II to search prototypes for new
drugs. The enzyme dihydrofolate reductase exists as a bifunctional molecule bound to the
enzyme thymidylate synthase through a junction region of 89 amino acids, we also perform
virtual screening targeting molecules that interact with the junction region, according to some
authors, can be targeted for action of noncompetitive drugs. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/351 |
| Date | 29 July 2014 |
| Creators | ELIAS, Thiago Castilho |
| Contributors | SILVEIRA, Nelson José Freitas da, http://lattes.cnpq.br/6853382226977684, ARCURI, Helen Andrade, VELOSO, Márcia Paranho |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Instituto de Ciências Exatas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Química |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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