Cerebral cortex is essential to exert the highest functions in
mammals. Understanding the developmental processes that underlie the
generation and functionality of cortical cell populations represents a
mayor issue in neurobiology. DYRK1A is a dosage-sensitive gene
involved in neurodevelopment with putative roles in corticogenesis.
In the present study, we show that the transcriptome of the cerebral
cortex of newborn mice lacking one functional copy of Dyrk1a (Dyrk1a+/-)
is substantially altered and is mostly the consequence of a delayed
developmental gene expression program. We also show that neural
progenitors of Dyrk1a+/- mice have a reduced capability to self-renew and
to differentiate into oligodendroglial cells in vitro. Moreover, we
demonstrate that the epigenetic state of S100b and Gfap glial genes in
the cortex of Dyrk1a+/- embryos is altered at specific promoter positions
before the onset of gliogenesis, suggesting that Dyrk1a+/- neural
progenitors may have an increased astrogliogenic and a decreased
oligodendrogenic potential in vivo. In accordance, the number of S100b+
oligodendrocytes is reduced in the postnatal cortex of Dyrk1a+/- mutants
whereas the number of Gfap+ astrocytes is increased in the adult. Finally,
we show that the myelin thickness of Corpus Callosum axons and of
axons of the optic and sciatic nerves is significantly decreased in adult
Dyrk1a+/- mice, indicating a possible role of Dyrk1a in myelination.
Altogether our results indicate that Dyrk1a dose reduction alters the
differentiation potential of the embryonic cortical progenitors and suggest
a new role of Dyrk1a in glial development and function. / L’escorça cerebral és essencial per dur a terme les funcions més
complexes en els mamífers. Entendre el procés de desenvolupament
involucrat en la generació i el funcionament de les poblacions cel·lulars
de l’escorça representa un dels principals camps d’investigació de la
neurobiologia. DYRK1A és un gen sensible a dosis involucrat en el
neurodesenvolupament i molt possiblement en la corticogènesis.
En aquest estudi demostrem que la reducció de la dosi gènica de
Dyrk1a en ratolí (Dyrk1a+/-) provoca una alteració substancial del
transcriptoma de l’escorça cerebral neonatal que es principalment la
conseqüencia de un retard en el l’expresió seqüencial dels gens durant
el desenvolupament. També hem demostrat que els progenitors
neuronals dels ratolins Dyrk1a+/- tenen una menor capacitat
d’autorenovació i diferenciació en cèl·lules oligodendroglials in vitro. El
estat epigenetic dels gens glials S100b i Gfap es troba alterat en
l’escorça d’embrions a posicions especifiques del promotor abans de
l’inici de la gliogènesis, suggerint que els progenitors neuronals de
ratolins Dyrk1a+/- podrien tenir un potencial astrogliogènic incrementat i
un potencial oligodendrogènic disminuït in vivo. En concordança,
l’escorça de ratolins Dyrk1a+/- neonatals presenta un major número de
progenitors oligodendroglials S100b+, mentres que el número d’astròcits
Gfap+ es troba incrementat en ratolins Dyrk1a+/- adults. Finalment, hem
demostrat que la vaina de mielina dels axons del cos callos i del nervi
òptic i ciàtic es troba significativament reduïda en els ratolins Dyrk1a+/-
adults, fet que indica una posible implicació de Dyrk1a en mielinització.
En conjunt els nostres resultats indiquen que la baixada de dosi de
Dyrk1a altera el potencial de diferenciació dels progenitors embrionaris
de l'escorça i suggereix un nou paper de Dyrk1a en el desenvolupament
i en la funcionalitat glial.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/85057 |
| Date | 24 February 2012 |
| Creators | Balducci, Elisa, 1981- |
| Contributors | Arbonés de Rafael, Maria Lourdes, 1959-, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 244 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0814 seconds