La regió de l’aorta-gonada-mesonefros (AGM) és el primer nínxol de les
cèl·lules mare hematopoètiques. Està descrit que la via de Notch és necessària
per generar artèries i cèl·lules mare hematopoètiques. Les cèl·lules mare
hematopoètiques es generen a partir de les artèries durant el desenvolupament
embrionari. Tenint en compte que els vasos arterials es formen abans que les
cèl·lules mare hematopoètiques, durant molt temps ha estat controvertit si la via
de Notch només indueix la formació d’artèries i en canvi l’abscència de cèl·lules
mare hematopoètiques és un efecte secundari o si per contra, la via de Notch
participa activament en la inducció d’ambdós programes genètics, l’arterial i
l’hematopoètic. Moltes de les funcions descrites de la via de Notch són
conseqüència de l’expressió de les seves dianes transcripcionals: Hes i Hesrelated
(Hrt). No obstant cada cop s’estan identificant noves dianes
transcripcionals de la via de Notch que són específiques de teixit.
En aquesta tesis doctoral, demostrem que l’activació de la via de Notch per part
del lligand Jagged1 és necessària per activar el programa hematopoètic però
no cal per establir el programa arterial. Aquest fet demostra que la via de Notch
juga un paper clau i directe en l’hematopoèsi embrionaria. Per sota de la via de
Notch mostrem que els embrions deficients en Hes1 i Hes5 mantenen intacte el
programa arterial. Cal remarcar que també generen més quantitat de cèl·lules
mare hematopoètiques però que no són funcionals. A més tal mutants, tenen
nivells més alts d’expressió dels gens Runx1, Myb i Gata2; els quals són
importants reguladors de l’hematopoèsi. Per acabar demostrem que Notch
activa la transcripció de Gata2 i que HES-1 l’inhibeix. Això genera un
Incoherent Feed-Fordward loop, el qual regula estretament els nivells de Gata2
necessàris per generar cèl·lules mare hematopoètiques. / The aorta-gonad-mesonephros (AGM) is the first Hematopoietic Stem Cell
(HSC) niche. It was previously shown that Notch pathway is required to induce
the arterial fate as well as to generate Hematopoietic Stem Cells. HSC emerge
at the site of arterial vessels during embryonic development. Since arterial fate
precedes HSC generation, it has long been controversial whether Notch
exclusively induces the arterial program and the lack of HSC is a secondary
defect; or Notch is directly involved in activating both genetic programs, arterial
and hematopoietic. The best-characterized Notch targets are Hes and Hesrelated
genes (Hrt) since they are involved in most of described Notch
functions, however there is a growing number of tissue-specific transcriptional
Notch-targets.
In this thesis, we found that Jagged-mediated activation of Notch is required for
the correct execution of the definitive hematopoietic program but not for the
establishment of the arterial fate, thus demonstrating that Notch exerts a
specific hematopoietic function in the embryo. Downstream of Notch pathway,
we also show that embryos deficient for Hes1 and Hes5 alleles contain an intact
arterial program but produce increased numbers of non-functional
hematopoietic stem cells associated to higher levels of the hematopoietic
regulators Runx1, Myb and Gata2. Moreover, Gata2 transcription is positively
regulated by Notch and negatively controlled by HES-1. This creates an
incoherent feed-forward loop that tightly controls Gata2 levels to generate HSC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/98475 |
| Date | 26 November 2012 |
| Creators | Guiu Sagarra, Jordi, 1983- |
| Contributors | Bigas Salvans, Anna, Espinosa Blay, Lluís, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 224 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0021 seconds