L’échappement des cellules tumorales au processus d’immunosurveillance semble être une condition nécessaire au développement tumoral dans les modèles précliniques, comme chez l’homme. Les mécanismes par lesquels la tumeur parvient à médier une immunosubvertion sont multiples et font intervenir la plupart des cellules du système immunitaire, au sein desquelles, les cellules immunorégulatrices telles les cellules myéloides suppressives (MDSCs) ou les lymphocytes T régulateurs (Tregs, exprimant le facteur de transcription Foxp3), semblent jouer un rôle prépondérant. Les résultats présentés dans ce travail visent à mieux comprendre les rôles fonctionnels et pronostics des cellules myéloïdes suppressives et des Tregs dans le cancer, avec une attention plus particulière sur la façon dont ces cellules peuvent être modulées par la chimiothérapie. Concernant les MDSCs, nos travaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires présidant à leur accumulation d’une part, et d’autre part à l’acquisition de leur propriétés immunosuppressives, à travers une voie de signalisation impliquant les exosomes d’origine tumorale. Cette découverte, et la propriété d’une molécule d’usage thérapeutique courant, l’amiloride, de diminuer la production d’exosomes, y compris par les cellules tumorales, offrent une nouvelle possibilité de ciblage pharmacologique des MDSCs. Par ailleurs, l’étude des effets cytotoxiques sur les MDSCs de plusieurs molécules de chimiothérapie nous a permis de montrer que le 5-fluorouracile, probablement en raison d’un faible niveau d’expression de sa cible, la thymidilate synthase, dans les MDSCs, possédait une capacité sélective à éliminer ces cellules. Nos travaux d’immunohistochimie conduits sur des prélèvements tumoraux issus de patientes porteuses de cancers du sein localisés traitées par chimiothérapie néoadjuvante ont quand à eux permis de démontrer que la chimiothérapie néoadjuvante s’accompagne de modifications qualitatives de l’infiltration tumorale à la fois en lymphocytes T CD8+ et en lymphocytes T régulateurs Foxp3+. L’existence, après chimiothérapie néoadjuvante, d’une balance favorable de la réponse immunitaire, associant forte infiltration en CD8+ et faible infiltration en Foxp3+ s’accompagne d’une augmentation significative des marqueurs de cytotoxicité à médiation cellulaire, et est significativement corrélée à une éradication complète des cellules tumorales. Cette signature immunologique favorable se traduit également à long terme par une meilleure survie sans récidive et une meilleure survie globale, indépendamment du type de chimiothérapie reçue, de l’obtention ou non d’une réponse complète histologique, et du sous type moléculaire de cancer du sein. La combinaison de cette information immunologique avec la connaissance de la taille du résidu tumoral après traitement permet de considérablement affiner le pronostic des patientes. Enfin, nos travaux préliminaires semblent montrer que l’expression de Foxp3 dans les cellules cancéreuses de tumeurs du sein HER2+++ constitue un facteur de bon pronostic. Ces résultats illustrent donc l’importance non pas seulement des caractéristiques tumorales, mais aussi des caractéristiques de l’hôte, en particulier de la réponse immunitaire qu’il est capable de susciter, et de l’influence de la chimiothérapie sur cette dernière. / Evasion of immune surveillance by certain tumour cells seems to be a basic requirement for tumour development in preclinical models and in humans. The mechanisms by which the tumour mediates its immune evasion are manifold, and involve the majority of immune system cells. Among these, immunoregulatory cells such as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) or regulatory T lymphocytes (T-regs, which express the transcription factor Foxp3) appear to play a predominant role. The results presented in this work aim to improve our understanding of the functional and prognostic roles of myeloid suppressor cells and T-regs in cancer, focussing particularly on how these cells are modulated by chemotherapy. Regarding MDSCs, our work has made it possible to better understand on the one hand the molecular mechanisms underlying their accumulation, and on the other hand, their acquisition of immunosuppressive properties, through a signaling pathway involving exosomes of tumoral origin. This discovery, combined with the ability of amiloride, a molecule in frequent therapeutic use, to reduce the production of exosomes, even by tumour cells, offers new avenues for pharmacological targeting of MDSCs. Indeed, a study of the cytotoxic effects on MDSCs of several chemotherapy compounds made it possible to show that 5-fluorouracil has a selective capacity to eliminate MDSCs, probably due to the low level of expression of its target, thymidylate synthase, in MDSCs. Our immunohistochemical studies on tumour specimens resected from patients with localised breast cancer treated by neoadjuvant chemotherapy have shown that neoadjuvant chemotherapy is associated with qualitative changes in tumour infiltration by both CD8+ T-lymphocytes and Foxp3+ T-regs. The existence of a favourable immune response ratio after neoadjuvant chemotherapy, as defined by high infiltration by CD8+ and a low level of Foxp3+ infiltration, is associated with a significant increase in markers of cell-mediated cytotoxicity, and is also significantly correlated with complete eradication of tumour cells. This favourable immunological profile is reflected in the long-term by improved disease-free survival and better overall survival, regardless of the type of chemotherapy, the achievement or not of complete pathological response, and the molecular sub-type of breast cancer. Combining this immunological information with the data about the extent of tumour residue after treatment makes it possible to considerably refine prognosis in these patients. Finally, our preliminary work suggests that expression of Foxp3 in cancerous cells in HER2+++ breast tumours is a favourable prognostic factor. Overall, these results illustrate the importance not only of the tumour characteristics, but also of the host characteristics, in particular, the type of immune response that it is capable of eliciting, and the effect of chemotherapy on this immune response.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011DIJOS006 |
| Date | 10 May 2011 |
| Creators | Ladoire, Sylvain |
| Contributors | Dijon, Ghiringhelli, François |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
Page generated in 0.0024 seconds