La señalización celular por receptores nucleares y otros factores de transcripción es un proceso complejo que implica la actuación de múltiples cofactores que regulan la actividad transcripcional. La expresión alterada o la modificación de estos cofactores puede resultar en cambios en la expresión génica, provocar alteraciones en el ciclo celular y dar lugar a patologías diversas, incluyendo el cáncer. Por eso, es muy importante que la cantidad y función de estos moduladores esté bien regulada en las células.
AIB1 (Amplificado en cáncer de mama), miembro de la familia de coactivadores de receptores esteroideos, es un coactivador transcripcional no sólo de receptores nucleares, sino también de otros factores de transcripción, incluyendo E2F1, AP-1, NF-κB, etcétera. Un gran número de estudios revela que AIB1 es un oncogén. La amplificación y/o sobreexpresión de AIB1 existe en una gran variedad de tumores humanos. Experimentos en modelos murinos han demostrado que AIB1 es suficiente para iniciar la tumorigénesis. Por el contrario, la deficiencia de AIB1 disminuye la incidencia tumoral y bloquea las metástasis. Los mecanismos por los cuales AIB1 promueve el inicio, la progresión del cáncer y la resistencia endocrina implican diversas vías de señalización, incluyendo la señalización por el receptor de estrógenos, la vía IGF/PI3K/AKT, la vía HER2, y la señalización por NF-κB, E2F1 y Ets. La regulación de la proliferación, supervivencia y migración celular a través de estas vías sugiere un papel central para AIB1 en la tumorigénesis.
Desde la identificación de AIB1 se han realizado diversos estudios para investigar su estructura molecular, sus funciones fisiológicas, los mecanismos intermoleculares que regula, y sus efectos patológicos. Sin embargo, aunque se ha progresado mucho en el entendimiento de la función de AIB1 y en cómo influencia la tumorigénesis integrando varios mecanismos moleculares, todavía quedan por aclarar cuestiones importantes referentes a cómo se consigue su sobreexpresión o exceso de proteína. Un número limitado de estudios ha sugerido que el aumento de los niveles de AIB1 en cáncer se puede atribuir tanto a su activación transcripcional como a la estabilización postranscripcional de este coactivador. No obstante, la regulación de la estabilidad proteica representa otro mecanismo importante para incrementar los niveles de esta molécula en cáncer.
En la presente tesis se han estudiado algunos de los factores implicados en la regulación de la estabilidad, degradación y actividad de AIB1. La distribución nuclear de este coactivador correlaciona con su menor vida media y facilita su degradación por el sistema ubicuitina-proteasoma. La inhibición de la vía de señalización PI3K/AKT resulta en una mayor inestabilidad para AIB1. Por el contrario, la deleción del motivo PEST, encontrado en la secuencia de este coactivador, conduce a una mayor estabilidad. Por otra parte, se ha identificado una nueva fosforilación de AIB1 específica de mitosis. El complejo Cdk1-ciclina B1 fosforila a AIB1, y esta modificación es revertida durante la progresión a G1 por alguna fosfatasa sensible a ácido okadaico y a caliculina A. La fosforilación mitótica de AIB1 parece no mediar su proteólisis, sino más bien modifica la localización subcelular y la actividad coactivadora de esta molécula.
Los datos presentados en este trabajo representan un punto de apoyo para la comprensión de aspectos relacionados con los niveles y actividad del oncogén AIB1. No obstante, es necesaria más investigación en este campo para determinar los mecanismos exactos por los que AIB1 promueve tumorigénesis y para poder establecer a este coactivador como marcador tumoral y como diana terapéutica en la lucha contra el cáncer. / Cell signaling comprises a complex process which involves multiple cofactors that regulate transcriptional activity. Altered expression or modification of these cofactors might result in gene expression changes, provoke alterations in cell cycle and lead to several pathologies, including cancer. Therefore, it is essential that amount and function of these molecules are highly regulated.
Amplified in breast cancer (AIB1), a member of the steroid receptor coactivator family, is a transcriptional coactivator, not only for nuclear receptors but also for several transcription factors. Compelling evidences reveal AIB1 as a clear oncogen. AIB1 amplification and/or its overexpression occur in many human tumors. Experiments in rodents have demonstrated that AIB1 alone is sufficient to initiate tumorigenesis. However, AIB1 deficiency protects from tumors. The mechanisms of AIB1 to promote cancer initiation, progression, and endocrine resistance involve a variety of signaling pathways. Regulation of cell proliferation, survival and migration through these pathways suggest a central role of AIB1 in tumorigenesis.
Although great progress has been made to understand the structure and function of AIB1, the mechanisms which lead to its overexpression are still unknown. A few studies have suggested that increased levels of AIB1 in cancer might be attributable to both transcriptional activation and post-translational stabilization. However, protein stabilization represents another important mechanism.
In this work, factors involved in stability regulation, degradation and activity of AIB1 have been studied. Nuclear localization correlates with lower AIB1 half-life and facilitates its degradation through the ubiquitin-proteasome system. PI3K/AKT signaling pathway inhibition results in higher instability for AIB1. However, deletion of the AIB1 PEST motif leads to greater protein stability. A novel mitotic-specific phosphorylation of AIB1 has been identified. Cdk1-cyclin B1 phosphorylates AIB1, and this modification is reverted during mitosis exit by a phosphatase sensitive to okadaic acid and calyculin A. AIB1 mitotic-phosphorylation seems to affect its subcellular distribution and its coactivation activity.
Data presented in this work are essential for the comprehension of aspects linked to AIB1 levels and activity. Nonetheless, more research is required for determining the exact mechanisms by which AIB1 promotes tumorigenesis and for establishing AIB1 as a tumoral marker as well as a therapeutic target in cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/41730 |
| Date | 16 July 2010 |
| Creators | Ferrero Gimeno, Macarena |
| Contributors | Font de Mora Saínz, Jaime, Callaghan Pitlik, Robert Carles, Universitat de València. Departament de Patologia |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 220 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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