Las agencias reguladoras recomiendan la realización de estudios de interacción entre fármacos que suelen ser administrados de forma concomitante. Los antihistamínicos, las benzodiazepinas y el alcohol están entre los fármacos/sustancias mayoritariamente utilizadas en el mundo y, con frecuencia, de forma concomitante. Bilastina es un nuevo antihistamínico de segunda generación que ha mostrado ser clínicamente eficaz en pacientes con rinitis/rinoconjutivitis estacional/crónica o con urticaria idiopática crónica, mostrando un excelente perfil de seguridad en términos de efectos a nivel de SNC. En ensayos clínicos Fase I previos, bilastina mostró ausencia de efectos sedantes en estudios realizados en condiciones de laboratorio y en estudios de conducción real, cuando se administró a dosis terapéutica (20 mg) o al doble de dosis recomendada (40 mg). Sin embargo, bilastina 80 mg indujo deterioro psicomotor en jóvenes sanos. Incluso cuando el potencial para producir sedación es mínimo, éste podría ser incrementado por la administración concomitante de otras sustancias con un efecto depresor sobre el SNC.
Con el objetivo de completar el desarrollo clínico de bilastina, se diseñaron dos ensayos clínicos Fase I para investigar la posible interacción farmacodinámica entre bilastina y alcohol o entre bilastina y lorazepam. Ambos estudios se realizaron en condiciones de laboratorio y según un diseño cruzado, aleatorizado, a doble-ciego y controlado con placebo. Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante una batería de tests objetivos de rendimiento psicomotor y cuestionarios de evaluación subjetiva. Las evaluaciones se realizaron a nivel basal y a diferentes tiempos postmedicación. Los resultados se analizaron mediante una aproximación paramétrica (ANOVAs de medidas repetidas) y mediante una aproximación multivariante no paramétrica.
En el estudio de “interacción con alcohol”, participaron 24 jóvenes sanos de ambos sexos, y separados por 1 semana de blanqueo, se evaluaron 6 condiciones de tratamiento (administración única): placebo (PLA), alcohol 0.8 g/Kg (ALC), ALC más bilastina 20 mg (B20+A), ALC más bilastina 80 mg (B80+A), ALC más cetirizina 10 mg (CET+A), ALC más hidroxizina 25 mg (HYD+A). Todos los tratamientos activos indujeron un significativo deterioro a nivel objetivo de rendimiento psicomotor. El deterioro de mayor magnitud y duración se evidenció con HYD+A, seguido por B80+A y CET+A. En contraste, B20+A y ALC indujeron un deterioro de magnitud inferior sin diferencias significativas entre ambos tratamientos. En todas las condiciones en las que se administró alcohol, se evidenció un efecto sedante a nivel subjetivo.
En el estudio de “interacción con lorazepam”, 17 jóvenes sanos de ambos sexos completaron su participación en el estudio. Se evaluaron 3 condiciones de tratamiento: placebo, lorazepam 3 mg, bilastina 20 mg más lorazepam 3 mg. La medicación de estudio se administró como dosis únicas diarias durante 8 días consecutivos. Los resultados obtenidos evidenciaron un significativo deterioro a nivel de SNC (objetivo y subjetivo) tras la administración de lorazepam, solo o en combinación con bilastina, sin diferencias significativas entre ambas condiciones de tratamiento activo y con un menor efecto tras la administración repetida (día 8) en comparación al efecto evidenciado tras la administración de la primera dosis (día 1).
En conclusión, la administración concomitante de bilastina, a dosis terapéutica (20 mg), junto con alcohol o lorazepam no produjo un deterioro a nivel de SNC diferente al inducido por la ingesta de alcohol o lorazepam solos. / Pharmacodynamic drug-drug interactions studies are recommended by regulatory agencies for drugs which are likely to be used concomitantly. Antihistamines and benzodiazepines or alcohol are among the most widely used drugs in the world and often they are consumed concomitantlLy. Bilastineis a new second-generation antihistamine compound which has been shown to be clinically effective in patients with seasonal/perennial allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis or chronic idiopathic urticaria, with an excellent safety profile in terms of CNS effects. In previous controlled phase I clinical studies, bilastine showed lack of sedative effects under laboratory conditions or on actual driving ability when it was administered at therapeutic dose (20 mg) or twice the recommendeddose (40 mg). In contrast,bilastine80 mg induced psychomotor impairment in healthy subjects. Even if a drug has only a minimal potential to induce sedation, this effect could, potentially, be exacerbated by the concomitant use of other CNS depressant drugs.
In order to complete the clinical development of bilastine, two clinical trials Fase I were designed for to investigate the potential pharmacodymic interaction between bilastine and alcohol and between bilastine and lorazepam. Both trials were carried out in laboratory conditions following a crossover, randomized, double-blind and placebo-controlled design. CNS effects were evaluated using a battery of psychomotor performance tests and subjective evaluation tools. Evaluations were performed at baseline and several times post-medication. Results were analyzed by mean a parametric approach (ANOVAs for repeated measures) and a multivariate non-parametric approach.
In the “alcohol-interactionstudy”, twenty-four healthy young volunteers of both sexes were randomized and, at 1-week interval,6 treatments conditions (single administration) were evaluated: placebo (PLA), alcohol 0.8 g/Kg (ALC), ALC plus bilastine 20 mg (B20+A), ALC plus bilastine 80 mg (B80+A), ALC plus cetirizine 10 mg (CET+A), ALC plus hydroxyzine 25 mg (HYD+A). All active treatments induced a significant objective psychomotor impairment. The greatest and most lasting impairment was observed with HYD+A followed by B80+A and CET+A. In contrast, objective measures showed less impairment with B20+A and ALC, both with a similar magnitude. Self-reports showed a subjective perception of performance impairment in all active treatments.
In the “lorazepam-interaction study”, 17 healthy young male and female volunteers completed their participation in the study. Three treatment conditions were evaluated: placebo,lorazepam 3 mg, bilastine 20 mg plus lorazepam 3 mg. The study medication was administered for 8 consecutive days as a single daily dose in each of the treatment periods. Results demonstrated significant detrimental CNS effects (objective and subjective) when lorazepam was administered alone or in combination with bilastine, without significant differences between both and with a lower effect after repeated administration (day 8) versus the first administration (day 1).
In conclusión, concomitant administration of bilastine, at therapeutic dose (20 mg) with alcohol or lorazepam does not produce greater central nervous system depressant effects than alcohol or lorazepam administered alone.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/368573 |
| Date | 1 February 2016 |
| Creators | García-Gea, Consuelo |
| Contributors | Antonijoan Arbós, Rosa Mª, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 230 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
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