FIGUEIREDO, Aline Almeida. Efeito do anticorpo anti-TNF-α, infliximabe, sobre a mucosite intestinal experimental induzida por irinotecano. 2011. 78 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-17T15:11:23Z
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Previous issue date: 2011 / Introduction: Intestinal mucositis (IM) is a common limiting side effect of anticancer therapy with irinotecan. Previous studies have reported the involvement of cytokines, such as TNF-α, IL-1β e IL-18 in the pathogenesis of irinotecan-induced IM, besides demonstrating that nonselective inhibitors of cytokines such as pentoxifylline, attenuate chemotherapy-induced IM. The role of cytokines is well established in the context of inflammatory bowel disease. It is used in clinical practice treatments that target inflammatory cascade components, for example, the anti-TNF monoclonal antibody, infliximab, which has a beneficial effect in the treatment of Crohn’s disease, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. There is a lack of information regarding the effect of selective cytokine target therapy on anticancer drug toxicity. Aims: To investigate the protective role of a selective TNF-α inhibitor, infliximab, on irinotecan-induced IM. Methods: C57BL6 mice were divided into groups (n=5-9) and treated for 4 days with saline (5 mL/kg, i.p.) or irinotecan (75 mg/kg/4 days, i.p) or were given infliximabe (5 mg/kg, e.v, single dose) 1 hour before the first irinotecan injection. Body weight and mortality were assessed daily. On the 5th day the diarrhea was evaluated using scores and the blood was collected for white blood cell count (WBC). After euthanasia, samples of duodenum was collected for myeloperoxydase assay, tissue IL-1β dosage, western blot (WB) of the inducible nitric oxide synthase, morphometric analysis and in vitro evaluation of duodenal contractility. Results: Irinotecan induced IM demonstrated by the significant (p<0,05) increase in diarrhea, decrease in length and area of the villi increased MPO activity, increased IL-1β dosage and expression of iNOS and intestinal smooth muscle over-contractility when compared with saline treated group. The group treated with irinotecan also presented leucopenia, when compared with control group. The group treated with infliximab previously to irinotecan showed a significant improvement of inflammatory parameters (MPO activity, IL-1β, expression of iNOS), when compared withn irinotecan-treated group. However, animal weight loss, mortality and gut disfunction (diarrhea and intestinal contractility) were not affected by infliximab treatment (p>0,05). Conclusion: The results suggest for the first time the proeminent anti-inflammatory effect of the target therapy anti-TNF-α with infliximab on irinotecan-induced IM. However, such treatment did not alter the survival and did not protect against intestinal dysfunction in irinotecan-induced IM. Additionally accentuated leukopenia induced by irinotecan, which can increase the risk of infections. / Introdução: A mucosite intestinal (MI) é um efeito colateral comum e limitante da quimioterapia com irinotecano. Estudos sugerem a participação de citocinas, como TNF-α, IL-1β e IL-18 na fisiopatologia da MI, além de demonstrar que inibidores não seletivos de citocinas, como pentoxifilina, atenuam a MI por irinotecano. O papel das citocinas está bem estabelecido no âmbito das doenças inflamatórias intestinais, inclusive com utilização de tratamentos visando inibir seletivamente componentes da casacata inflamatória, como, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFα, infliximabe, que tem um efeito benéfico comprovado no tratamento da doença de Crohn, artrite reumatóide e espondilite anquilosante. Há escassos estudos na literatura de terapia alvo anti-citocinas inflamatórias no contexto da mucosite intestinal induzida por quimioterápico. Objetivo: Avaliar o papel do Infliximabe sobre as alterações inflamatórias e disfunção intestinal associados à MI induzida por Irinotecano. Métodos: Camundongos C57BL6 foram divididos em grupos (n=5-9) e tratados por 4 dias com salina (5 mlkg, i.p) ou irinotecano (75 mgkg, i.p) ou pré-tratados com infliximabe (5 mgkg, e.v, dose única) 1 hora antes da primeira injeção de irinotecano. O peso e mortalidade foram avaliados diariamente. No 5o dia avaliou-se a diarréia por escores, o leucograma e, após sacrifício, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO) e de IL-1β, expressão de óxido nítrico sintase induzida (iNOS), análise de escores histopatológicos, morfometria e contratilidade in vitro ao carbacol. Resultados: Os animais tratados com irinotecano apresentaram mucosite intestinal, evidenciada por aumento significativo (p<0,05) nos escores de diarréia, diminuição do comprimento e área do vilo, aumento da atividade de MPO, aumento no nível tecidual de IL-1β e de expressão de iNOS e hipercontratilidade da musculatura lisa duodenal, além de terem apresentado leucopenia, quando comparado com o grupo tratado com salina. O grupo de animais que recebeu infliximabe previamente ao tratamento com irinotecano apresentou melhora significativa (p<0,05) nos parâmetros inflamatórios avaliados (atividade de MPO, nível tecidual de IL-1β, expressão de iNOS), comparado com o grupo tratado apenas com irinotecano. Contudo, a perda ponderal, a mortalidade e a disfunção intestinal (diarréia e contratilidade intestinal in vitro) não foram afetadas pelo tratamento com infliximabe (p>0,05). Conclusões: Os resultados mostram o proeminente efeito antiinflamatório da terapia anti TNF-α com infliximabe na MI induzida por irinotecano. Tal droga, no entanto, não foi capaz de alterar a sobrevida e de proteger contra a disfunção na MI experimental por irinotecano. Adicionalmente, acentuou a leucopenia induzida pelo irinotecano, o que pode aumentar o risco de complicações infecciosas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/7280 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Figueiredo, Aline Almeida |
| Contributors | Ribeiro, Ronaldo de Albuquerque |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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