Die weltweite Zunahme der Adipositasprävalenz stellt eine wachsende Herausforderung für Gesundheitssysteme dar. Adipositas ist mit Begleiterkrankungen wie Diabetes melltitus Typ 2, koronarer Herzerkrankung und unter Anderen malignen Erkrankungen assoziiert. Genetische Faktoren spielen bei der Entstehung von Adipositas eine Rolle. Zur Beurteilung des mit dem kardiometabolischen Risiko verbundenen Adipositasgrads sind Maße der Fettverteilung, insbesondere das Taille-Hüft-Verhältnis (WHR) gut geeignet. Der Growth factor receptor-bound protein 14/ Cordon-bleu protein-like 1 (GRB14/COBLL)-Locus wurde in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) als WHR-beeinflussend identifiziert. In dieser Dissertation wurde die Rolle von GRB14 in der viszeralen Adipositas untersucht.
GRB14 moduliert die Insulinrezeptoraktivität und beeinflusst die Lipogenese. In murinen Hepatozyten reduzierte ein Grb14-Knockdown die Lipogenese. Ein Knockout von GRB14 in humanen Präadipozyten verringerte Differenzierung und Lipidakkumulation.
Die Dissertation beantwortet folgende Fragen:
1. Einfluss von Grb14-Expression auf Lipidakkumulation in murinen Zelllinien verschiedener Fettdepots.
2. Assoziation der Genvariante rs10195252 mit metabolischen Phänotypen.
3. Unterschiede in GRB14-mRNA-Expression in menschlichem Fettgewebe zwischen Depots und deren Einfluss auf metabolische Phänotypen.
1. In murinen Präadipozyten zeigte sich bei Grb14-Knockdown eine verringerte Lipidakkumulation in viszeralen Depots. In der German Obesity Biomaterial Bank (GOBB)-Kohorte zeigte rs10195252 Assoziationen mit Diabetes-Parametern, Triglyzeriden, Leukozytenzahl und Fettgewebs-spezifischer GRB14-Expression.
2./3. Die GRB14-Expression war im viszeralen Fettgewebe höher als im subkutanen Fettgewebe. Bei höherem BMI und Diabetes war die GRB14-Expression gesteigert. Der SNP rs10195252 zeigte einen eQTL-Effekt auf GRB14-Expression im viszeralen Fettgewebe und beeinflusste indirekt Diabetesparameter.
Zusammenfassend scheinen die beobachteten Assoziationen von o.g. SNP und metabolischen Parametern zumindest teilweise durch die GRB14-Expression im viszeralen Fettgewebe vermittelt zu werden, eine Kausalität ist aufgrund der Daten jedoch nicht nachgewiesen.
Weitere Studien sind zur Aufklärung der molekularen Mechanismen und möglicher Kausalitäten erforderlich.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:87064 |
| Date | 12 September 2023 |
| Creators | Förster, Franz Alexander |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German, German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | https://doi.org/10.3390/ijms23158558 |
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