Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T01:53:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1
291194.pdf: 1204786 bytes, checksum: 0f61388597d87edd25510de440f762d3 (MD5) / Os flavonoides são compostos polifenólicos largamente encontrados no reino vegetal, apresentando uma série de propriedades farmacológicas. No sistema nervoso central (SNC) alguns exercem efeitos sedativos e ansiolíticos. O presente trabalho teve por objetivo estudar os efeitos da administração central do flavonoide baicaleína (BC) no comportameno de camundongos, bem como traçar um estudo da relação estrutura-atividade entre vários flavonoides estruturalmente relacionados. Camundongos Swiss adultos fêmeas foram tratados por via intracerebroventricular (i.c.v.) com BC (20-0,002 pmol) e 5 min após, submetidos a diferentes testes comportamentais: sono induzido por éter etílico (SE), labirinto em cruz elevado (LCE), placa perfurada (PP), convulsões induzidas por pentilenotetrazol (CPTZ), e teste de suspensão pela cauda (TST); para identificar possíveis atividades sedativa, tipo-ansiolítica, anticonvulsivante ou tipoantidepressiva, respectivamente. O tratamento com BC potencializou o sono etéreo e promoveu efeito tipo-ansiolítico, mas não anticonvulsivante ou do tipo antidepressivo, nas concentrações de 0,02 e 0,2 pmol, independente de qualquer interferência metabólica sistêmica. Os pré-tratamentos com flumazenil (FMZ), antagonista benzodiazepínico, e dl-pclorofenilalanina etiléster (PCPA), depletor de serotonina, não modificaram significativamente os efeitos sedativos (FMZ) ou tipo-ansiolítico (FMZ e PCPA) da BC, embora tenham atenuado alguns parâmetros comportamentais observados no LCE. Concentrações subefetivas de BC mostraram efeito sinérgico ao diazepam (DZP) no teste do LCE. Seu efeito tipoansilíotico parece dependente de sua atividade nos receptores gabaérgicos do tipo GABAA e modulados pelo sítio do pentilenotetrazol (PTZ) e do neuroesteroide dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), os quais antagonizaram seu efeito do tipo-ansiolítico. Face aos nossos resultados, sugerimos que a BC é capaz de promover um efeito tipo-ansiolítico e sedativo quando administrada centralmente, sendo o primeiro efeito parcialmente dependente do sistema GABAérgico, mas não do sistema serotonérgico, embora a serotonina possa estar envolvida no seu efeito motor. Além disso, no estudo de estrutura-atividade mostramos o potencial terapêutico para os flavonoides estruturalmente relacionados à BC. Os flavonoides 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DH); 6-hidroxiflavona (6-H); 6-metoxiflavona (6-M); 5,7-dihidroxiflavona (5,7-DH); 6,7-dihidroxiflavona (6,7-DH); 7-hidroxiflavona (7-H); apigenina (4#,5,7-trihidroxiflavona) (AP); quercetina (3,3#,4#,5,7-pentahidroxiflavona) (QC); luteolina (3#,4#,5,7-tetrahidroxiflavona) (LT), promoveram efeitos tipo-ansiolíticos. A galangina (3,5,7-trihidroxiflavona) (GL), no entanto, não promoveu esse efeito, mostrando haver uma correlação entre efeito tipo-ansiolítico e a ligação ao sítio benzodiazepínico, embora esse fato não possa explicar completamente o efeito encontrado para todos os flavonoides testados. Os resultados corroboram outros trabalhos acerca dos efeitos centrais produzidos pela flavona BC e flavonoides a ela relacionados, mostrando seu potencial farmacológico para o tratamento de distúrbios de ansiedade. / Flavonoids are poliphenolic compounds widely found in vegetables that present several pharmacological properties. In the central nervous system some of them exert sedative and anxiolytic-like effects. In the present work we have studied the effects of the central administration of the flavonoid baicalein (BC) in the behavior of mice. We also studied the structureactivity relationship of other flavonoids structurally related to BC. Adult mice were treated by intracerebroventricular route (i.c.v.) and, after 5 min, submitted to several validated experimental models such as the ether-induced sleeping (SE), elevated plus-maze (LCE), hole board (PP), pentylenetetrazolinduced convulsions (CPTZ) and the tail suspension tests (TST) to evaluate the putative sedative, anxiolytic, anticonvulsant and antidepressant-like effects. BC potentiated the ether induced-sleep and showed an anxiolytic-like effect in the LCE (0.02 and 0.2 pmol), regardless of a systemic metabolic route, without affecting the pentylenetetrazolinduced convulsions or the tail suspension test immobilization. Pretreatment with flumazenil (FMZ), a benzodiazepine antagonist, or (dl-p-chlorophenilalanine ethyl ester) PCPA, which depletes serotonin, did not clearly modify the anxiolyticlike (FMZ or PCPA) or sedative effect (FMZ) of BC, although both had attenuated some behavioral parameters observed in the elevated plus-maze. Subeffective doses of BC were able to show a synergic effect with diazepam (DZP) on the LCE. Its anxiolytic-like effect seems to be dependent of the GABAergic receptors and modulated by pentylenetetrazole#s and neurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate#s (DHEAS) sites since they antagonize the BC#s anxiolytic-like effect. Altogether these findings pointed that BC is able to promote anxiolytic-like and sedative effects when given by i.c.v. route that are, at least in part, dependent on GABAergic but not of the 5-HT system, although 5-HT seems to be involved on BC´s motor effects. Moreover, the structure-activity relationship showed the therapeutic potential of related flavonoids: 7,8- dihydroxyflavone; 6-hydroxyflavone; 6-metoxyflavone; 5,7- dihydroxyflavone; 6,7-dihydroxyflavone; 7-hydroxyflavone; apigenin (4#,5,7-trihydroxyflavone); quercetin (3,3#,4#,5,7- pentahydroxyflavone); luteolin 3#,4#,5,7-tetrahydroxyflavone),
with anxiolytic-like effect, and only galangin (3,5,7-trihydroxyflavone) has no effect in this test. These resultsindicate a relationship between the anxiolytic-like effect and the affinity to the benzodiazepine receptor, although other systems could be underlying the observed effects for all
flavonoids here tested. Our results are in accordance with others about the central effects of BC and some of its related flavonoids and we have shown the therapeutic potential to several flavonoids for treating anxiety disorders.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/95456 |
| Date | 26 October 2012 |
| Creators | Carvalho, Rebeca Santos Marques de |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Lima, Thereza Christina Monteiro de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 150 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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