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Avaliação da atividade antiulcerogênica dos extratos e frações das folhas de Davilla elliptica St. Hill. e Davilla nitida (Vahl) Kubitzki (DILLENIACEAE) /

Kushima, Hélio. January 2006 (has links)
Resumo: A partir da indicação popular de Davilla elliptica (lixeirinha), para gastrites e distúrbios do trato gastrintestinal, foram realizados experimentos para avaliação da atividade gastroprotetora e cicatrizante dos extratos de etanólico de D. elliptica e metanólico de D. nitida (cipó de fogo). A seleção da espécie D. nitida baseou-se nos estudos quimiotaxonomicos, pois esta não apresenta, até o presente, indicação popular no combate a úlceras gástricas. Após a comprovação dos efeitos gastroprotetores de ambas espécies em modelos experimentais de indução de lesões gástricas por etanol acidificado, etanol absoluto, Piroxicam, estresse (contenção e frio) ( p < 0.05) os estudos passaram a ser realizados no intuito de se caracterizar os mecanismos envolvidos em tais atividades. A atividade gastroprotetora do extrato etanólico de D. elliptica indicou ter relação com os grupamentos sulfidrílicos (p < 0.05), porém não se evidenciaram relações de efeito antisecretor, óxido nítrico e motilidade intestinal (p > 0.05), enquanto o extrato metanólico D. nitida não forneceu dados do envolvimento de nenhum desses parâmetros analisados. A partir dos fracionamentos, foram obtidas três frações diferentes, sendo denominadas frações de flavonoides, taninos e aquosa. Com a realização do experimento inicial de lesão gástrica induzida por etanol absoluto, comprovou-se atividade gastroprotetora somente com o uso de duas frações de D. elliptica (aquosa e taninos) (p < 0.05). Experimentos subseqüentes demonstraram que os taninos de D. elliptica apresentam uma atividade gastroprotetora relacionada a uma ação um possível envolvimento do óxido nítrico e ciclooxigenase 2 como promotores da gastroproteção. / Abstract: Starting from the popular indication of Davilla elliptica (lixeirinha), for gastritis and gastrointestinal disturbances treatment, experiments were accomplished for gastroprotective activity and healing evaluation of the D. elliptica ethanolic extract and D. nitida methanolic extract (cipó-fogo). The D. nitida selection based on quimiotaxonomic studies, because it doesn't have, until the present, popular indication for peptic ulcer treatment. After gastroprotective effects proof from both species in experimental models of gastric lesions induction by acidified ethanol, absolute ethanol, Piroxicam, stress (contention and cold) (p <0.05) the studies passed to be accomplished with intention to characterize the mechanisms involved in that activities. The gastroprotective activity of D. elliptica ethanolic extract has indicated relationship with the sulphydrilic compounds (p <0.05), however relationships to antisecretory effect, nitric oxide and intestinal mobility didn’t evidence (p > 0.05), while the D. nitida methanolic extract didn't supply involvement data with none analyzed parameters. Starting from fractionation, three different fractions were obtained, designated flavonoids, tannins and aqueous fractions. Through initial gastric lesion experiment induced by absolute ethanol, it was proven gastroprotective activity only with two D. elliptica fractions (aqueous and tannins) of all used (p < 0.05). Posterior experiments demonstrated that the tannins of D. elliptica present a gastroprotective activity related to a possible action involving nitric oxide and cyclooxigenase 2 as gastroprotetion promoters. / Orientador: Clélia Akiko Hiruma-Lima / Coorientador: Wagner Vilegas / Banca: Alba Regina Monteiro Souza-Brito / Mestre
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Avaliação do efeito antinociceptivo da agregatina D isolada de Sinningia aggregata em camundongos

Souza, Geórgea Vanessa January 2014 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Aleksander Roberto Zampronio / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 26/09/2014 / Inclui referências / Resumo: Estudos anteriores desenvolvidos em camundongos demonstraram que o extrato bruto de Sinningia aggregata possui ação antinociceptiva na fase inflamatória do teste da formalina e na nocicepção induzida por carragenina. Analisando-se as frações obtidas desse extrato, demonstrou-se que parte dessa propriedade deve-se a presença de um novo composto heterocíclico, isolado da fração acetato de etila, denominado de Agregatina D. A Agregatina D quando localmente aplicada na pata dos animais nas doses de 0,7-7 ng, reduziu de maneira dose-dependente a nocicepção induzida pela carragenina (300 ?g/pata), com inibição máxima de 66%. Sabe-se que a aplicação intra-plantar de carragenina induz a sensibilização dos nociceptores por meio da liberação de uma cascata de mediadores como a bradicinina (BK) e as citocinas Fator de Necrose Tumoral ? (TNF-?) e Interleucina 1? (IL-1?) e da quimiocina Quimioatraente para Neutrófilos induzido por Citocinas 1 (CINC-1), seguindo-se os mediadores finais: os prostanóides e as aminas simpáticas. Então, seguindo essa sequência de mediadores, este estudo teve como finalidade elucidar o provável alvo da ação antinociceptiva da Agregatina D, avaliando a sensibilização dos nociceptores por meio dos filamentos de von Frey (0,008 à 2 g). A Agregatina D (7 ng/pata) inibiu significativamente em 55, 59 e 59%, a nocicepção induzida respectivamente pelas citocinas TNF-? (1 pg/pata), IL-1? (0,5 pg/pata) e CINC-1 (10 pg/pata). Em concordância com esses resultados houve redução significativa da nocicepção induzida pela BK (500 ng/pata, 84%), prostaglandina E2 (100 ng/pata, 64%) e dopamina (3 ?g/pata, 78%). Resultados similares foram encontrados com a dipirona (320 ?g/pata), com inibições de 57% para a BK, 76% para a prostaglandina E2 e 80% para a dopamina. Entretanto, diferentemente da dipirona, o composto na dose testada não modificou a nocicepção induzida pelo ativador da adelinato ciclase (forscolina, 1 ?g/pata), nem pelo análogo do AMPc (o dibutiril adenosina monofosfato cíclico, dbAMPc, 5 ?g/pata), indicando que sua ação ocorre provavelmente antes da ativação da via adelinato ciclase/AMPc nos nociceptores. Também observou-se que diferentemente da dipirona a ação antinociceptiva do composto não foi afetada pelo bloqueador seletivo de canais de potássio, a glibenclamida (80 ?g/pata). Avaliou-se ainda se o efeito antinociceptivo da Agregatina D poderia estar relacionado com inibição da liberação de NO. Para tanto, macrófagos peritoneais dos camundongos foram estimulados com lipopolissacarídeo (LPS) e tratados com o composto (4-4000 ng/mL) mas a Agregatina D não modificou esta resposta. Por fim, avaliou-se o efeito do composto no comportamento nociceptivo induzido pela aplicação de ativadores dos canais iônicos TRPV1, TRPA1, TRPM8 e ASIC, respectivamente capsaicina (0,1nmol/pata), cinamaldeído (10 nmol/pata), mentol (2,4 ?mol/pata) e ácido acético 2% em salina, pH 1,98 (20 ?L/pata) e o composto também não modificou estas respostas. A Agregatina D possui importante ação antinociceptiva, pois inibiu a nocicepção induzida pela carragenina, TNF-?, IL-1?, CINC-1, BK, prostaglandina E2 e dopamina. Acredita-se que sua ação seja entre a ativação do receptor acoplado à proteína G e a ativação da adenilato ciclase. Além disso, ela não parece atuar via inibição da atividade da proteína de translocação nuclear ?B, ativação de canais de potássio sensíveis à ATP ou através da interação com os principais canais iônicos envolvidos na nocicepção. Palavras-chave: Sinningia aggregata; Gesneriaceae; nocicepção; naftoquinona; Agregatin D. / Abstract: Previous studies developed in mice showed that the crude extract of Sinningia aggregata has antinociceptive action in the inflammatory phase of formalin test and carrageenan-induced nociception. Analyzing the fractions obtained from this extract, it was demonstrated that this property is due to the presence of a new heterocyclic compound, isolated from ethyl acetate fraction, called Aggregatin D. Aggregatin D locally applied in the mice paw at doses of 0.7 to 7 ng reduced dose-dependently the nociception induced by carrageenan, with maximum innhibition of 66%. It is known that intraplantar application of carrageenan induces sensitization of nociceptors through the release of a cascade of mediators such as bradykinin (BK), the cytokine tumor necrosis factor-? (TNF-?) and interleukin-1? (IL-1?), and chemokine chemoattractant for neutrophils induced cytokine 1 (CINC-1), followed by final mediators: prostanoids and symphatetic amines. So, following this sequence of mediators, this study aimed to elucidate the probable target of antinociceptive Aggregatin D action, using von Frey monofilaments (0.008 - 2 g) to evaluate the sensitization of nociceptors. Aggregatin D (7ng/paw) significantly inhibited at 55, 59 and 59%, respectively, the nociception induced by TNF-? (1 pg/paw), IL-1? (0,5 pg/paw) and CINC-1 (10 pg/paw). In aggrement with these results there was a significant reduction of nociception induced by BK (500 ng/paw, 84%), prostaglandin E2 (100 ng/paw, 64%) and dopamine (3 ?g/paw, 78%). Similar results were found with dypirone (320 ?g/paw), with 57% inhibition for BK, 76% for prostaglandin E2 and 80% for dopamine. However, unlike dypirone, Aggregatin D did not modify the nociception induced by adenylyl cyclase activator (forskolin, 1 ?g/paw) or the analogue of cAMP (dibutyril adenosine monophosphat cyclic, dbAMPc, 5 ?g/paw), indicating that their action probably occurs prior to activation of the adenylyl cyclase/cAMP pathway in nociceptors. Unlike dypirone, Aggregatin D antinociceptive action was not affected by seletive potassium channels blocker, glibenclamide (80 ?g/paw). It was evaluated if the antinociceptive action of Aggregatin D could be related to innhibition of NO release. Peritoneal macrophages of mice were stimulated with lipopolysaccharide (LPS) and treated with the compound (4-4000 ng/mL) but Aggregatin D did not modify this response. Finally, we also analyzed the effect of Aggregatin D in the nociception induced by activating Transient Receptor Potential channels (TRP): capsaicin (0,1 nmol/paw, agonist TRPV1), cinnamaldehyde (10nmol/paw,TRPA1 agonist), menthol (2,4 mol/paw, TRPM8 agonist) and acidified saline (Acetic Acide 2% in saline, pH 1.98 in 20 ?L/paw, agonist ASIC) and the compound also did not modify this response. Our data shows that Aggregatin D posses an important antinociceptive activity, since it inhibited the nociception induced by carrageenan, TNF-?, IL-1? e CINC-1, bradykinin, prostaglandin E2 and dopamine. However, the compound was ineffective in the hyperalgesia induced by forskolin and by dbcAMP, suggesting that its action is between the G-protein coupled receptor activation and the adenilate cyclase activation. Besides, Aggregatin D does not seen to act through the inhibition of protein ?B nuclear translocation, ATP sensitive potassium channel activation or interaction with the main ion channels involved in nociception. Keywords: Sinningia aggregata; Gesneriaceae; Nociception; Naphtoquinone; aggregatin D
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Resposta febril induzida por diferentes padrões moleculares associados a patógenos em ratos

Pereira, Amanda Leite Bastos January 2014 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Aleksander R. Zampronio / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 18/08/2014 / Inclui referências / Área de concentração / Resumo: A febre é um sinal comum em diversas doenças, sendo definida como um aumento controlado da temperatura corporal decorrente de uma alteração no controle térmico exercido pelo hipotálamo. A resposta febril é induzida por mediadores produzidos durante uma inflamação ou processo infeccioso. O modelo clássico de indução de febre é a administração de lipopolissacarídeo (LPS), proveniente da parede celular de bactérias gram-negativas, a animais de laboratório. Esse modelo está bem estabelecido no que diz respeito aos pirogênios endógenos envolvidos no processo, dentre eles fator de necrose tumoral (TNF)-?, interleucina (IL)-1?, IL-1?, IL-6, IL-8, proteína inflamatória de macrófago (MIP) 1? e ?, interferon (IFN) ? e ? e o quimioatraente neutrofílico induzido por citocinas (CINC)-1. A participação de mediadores centrais também está em grande parte estabelecida nesse modelo, e elementos tais como as prostaglandinas (PGs), sistemas opioide e canabinoide, substância P, endotelina (ET)-1 e fator liberador de corticotrofina (CRF) também estão envolvidos. O que não se sabe ao certo é se os mediadores envolvidos na resposta febril induzida por LPS também estão envolvidos na indução de febre em outros estados patológicos, pois há evidências de moléculas que induzem febre e não participam da resposta febril induzida pelo LPS. Assim, esse trabalho propôs a utilização de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), que estimulam uma resposta orgânica a partir da interação com receptores tipo Toll (TLR), a fim de estabelecer modelos de resposta febril em ratos, comparando-o com o LPS (que reconhece TLR4). Os PAMPs utilizados foram o Zimosan (agonista TLR2/6) e o Ácido Poliinosínico:Policitidílico (Poli I:C) (agonista TLR3). A participação das seguintes citocinas e mediadores centrais na resposta febril induzida por estes PAMPs foi avaliada: TNF-?, IL-1 ?, IL-6, IFN- (somente para Poli I:C), PGs, ET-1, substância P e opioides. Adicionalmente, investigamos se esses PAMPs ativariam importantes regiões cerebrais relacionadas à febre, a partir de cultivos primários neurogliais do Órgão Vascular da Lâmina Terminal (OVLT) (somente para o Zimosan) e do Núcleo Pré-Optico Mediano (MnPO). Também avaliamos se o estímulo com Zimosan levaria à produção de TNF-? e IL-6 em sobrenadantes desses cultivos celulares. As injeções intraperitoneais (i.p.) de Zimosan (1, 3 e 10 mg/kg) e de Poli I:C (3, 30 e 300 ?g/kg) levaram a um aumento na temperatura abdominal dose-dependente e coincidente com a diminuição na temperatura da pele desses animais, sugerindo a ativação de mecanismos de conservação de calor, presentes numa resposta febril. A administração intracerebroventricular (i.c.v.) de anticorpos contra TNF-? (2,5 ?g), IL-6 (10 ?g), IFN- (2,5 ?g) ou o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA, 160 ng) reduziram as respostas febris induzidas por ambos os PAMPs. A injeção i.p. de Zimosan aumentou os níveis plasmáticos de IL-6 3 h após o estímulo, mas não os de TNF-? (após 1 h) ou IL-1 ? (após 2 h) no plasma ou das três citocinas no fluido cerebrospinal (CSF). A injeção de Poli I:C não alterou os níveis de citocinas no plasma ou CSF dos animais, nesses mesmos tempos de coleta. O tratamentos com inibidores da síntese de PGs, indometacina (2 mg/kg, i.p.) ou celecoxibe (5 mg/kg, via oral) reduziram as respostas febris induzidas pelos dois PAMPs. A injeção i.p. de Zimosan ou Poli I:C aumentou os níveis de PGE2 no CSF dos animais, que foi reduzido nos grupos prétratados com Indometacina. O antagonista do receptor opioide ?, CTAP (1 ?g), também reduziu as respostas febris induzidas pelo Zimosan e pelo Poli I:C. No entanto, o antagonista de receptores ETB, BQ788 (3 pmol) e o antagonista de receptores NK1, SR 140333B (3 ?g) reduziram somente a resposta febril induzida pelo Zimosan. Esses agentes não modificaram a resposta febril induzida por Poli I:C. O Zimosan, na concentração de 100 ?g/mL, aumentou a concentração intracelular de cálcio na OVLT e na MnPO de cultivos primários neurogliais, bem como aumentou a liberação de TNF-? e IL-6 nos sobrenadantes desses cultivos. O Poli I:C, na mesma concentração, aumentou a concentração intracelular de cálcio na MnPO. Esses dados sugerem a participação de TNF-?, IL-1?, IL-6, PGs e opioides, nas respostas febris induzidas por Zimosan e por Poli I:C, no cérebro. As endotelinas e a substância P parecem participar da resposta febril induzida pelo Zimosan, porém não pelo Poli I:C. A citocina IFN- também parece estar envolvida na resposta febril do Poli I:C. Adicionalmente, esses PAMPs podem diretamente ativar áreas cerebrais relacionadas a febre, conforme dados obtidos nos experimentos com cultivo primário neuroglial. Desse modo, existem diferenças na resposta febril induzida por LPS, comparada com o modelo de indução de febre viral (Poli I:C), pois alguns mediadores centrais não estão envolvidos na resposta febril desta. No que se diz respeito à resposta febril induzida pelo modelo de indução de febre fúngica, o Zimosan provavelmente compartilha mecanismos semelhantes ao da febre induzida por LPS, porém o tempo de liberação das citocinas após o estímulo com o Zimosan parece ser distinto. Como conclusão, chegamos a dois modelos de indução de resposta febril, distintos do modelo clássico, o induzido por LPS. Estes modelos poderão ser mais bem investigados, com relação aos demais mediadores de resposta febril. Futuramente, essas substâncias poderão servir como instrumentos de pesquisa para mecanismos fisiopatológicos de enfermidades e possíveis alvos terapêuticos. / Abstract: Fever is a common signal in several diseases, defined as a controlled increase in body temperature, with thermal control localized in the hypothalamus. Fever is induced by molecules which are produced during an inflammation or infection. The classical model of fever is the injection of lipopolysaccharide (LPS), derived from gram-negative bacteria, in laboratory animals. This model is well established, concerning endogenous pyrogens related to this process, such as Tumor Necrosis Factor (TNF)-?, Interleukin (IL)-1?, IL-1?, IL-6, IL-8, macrophage inflammatory protein (MIP) 1? e ?, interferon (IFN) ? e ? and cytokine-induced neutrophil chemoattractant (CINC)-1. The participation of central mediators is well elucidated in this model, and elements such as prostaglandins (PGs), opiodergic and cannabinoid systems, substance P, endothelin (ET)-1 and CRF seem to be present in this process. What is still unknown is whether LPS is valid as a fever-inducing model in other pathologic states, because there is some evidence of molecules which induce fever and do not participate in the LPS model. Hence, this work aimed to use pathogen-associated molecule patterns (PAMPs), which stimulate an organic response from their interaction with Toll-like receptors (TLRs), in order to establish febrile response models in rats, and then comparing them to LPS (which recongnizes TLR4). The chosen PAMPs were Zymosan (a TLR2/6 agonist) and Polyinosinic:Policitidilic acid (Poly I:C) (a TLR3 agonist). The role of the following cytokines and central mediators in these PAMPs-induced febrile responses was assessed: TNF-?, IL-1 ?, IL-6, IFN-? (only Poly I:C), PGs, ET-1, substance P and opioids. We also investigated if these PAMPs were able to activate fever-related brain regions, from primary neuroglial cultures of the vascular organ of the laminae terminalis (OVLT) (only Zymosan) and the median preoptic nucleus (MnPO). We also studied if Zymosan was capable to stimulate the production of TNF-? and IL-6 in supernadants from the same cellular cultures. Intraperitoneal (i.p.) injection of Zymosan (1, 3 and 10 mg/kg) and Poly I:C (3, 30 and 300 ?g/kg) led to an increase in core temperature, coincident to a decrease in skin temperature, suggesting heat conservation mechanisms, which are present in a febrile response. The intracerebroventricular (i.c.v.) administration of antibodies against TNF-? (2.5 ?g), IL-6 (10 ?g), IFN- (2.5 ?g) or the IL-1 antagonist receptor (IL-1RA, 160 ng) reduced both PAMPs-induced febrile responses. The Zymosan i.p. injection increased IL-6 plasmatic levels 3 hours after the stimulous, but not those of TNF-? (after 1 hour) nor IL-1 ? (after 2 hours). None of these cytokines had their CSF levels altered. The Poly I:C injection did not change these cytokines levels in CSF and plasma, at the same time collect points. The treatment with the PGs synthesis inhibitors, indometachin (2 mg/kg, i.p.) and celecoxib (5 mg/kg, by oral route) reduced the two PAMPs- induced febrile responses. The i.p. injection of both substances led to increases of PGE2 in the cerebrospinal fluid (CSF) of the animals, and these increases were reduced in the Indomethacin pre-treated groups. The ? opioid receptor antagonist, CTAP (1 ?g), reduced Zymosan and Poly I:C - induced febrile responses, as well. However, the ETB receptor antagonist, BQ788 (3 pmol) and the NK1 receptor antagonist, SR 140333B (3 ?g) were able to reduce only the Zymosan-induced febrile response. These substances did not change the Poly I:C-induced febrile response. Zymosan, in a 100 ?g/mL concentration, augmented the intracelular calcium signals in OVLT and MnPO from primary neuroglial cultures, as well as increased the TNF-? and IL-6 release from supernadants of these cultures. Poly I:C, at the same concentration, increased intracelular calcium signals in MnPO. Summarized, these data suggest the TNF-?, IL-1?, IL-6, PGs and opioids participation in the Zymosan and Poly I:C-induced febrile responses, in the brain. The ETs and substance P seem to participate only of the Zymosan fever, although not the Poly I:C one. Additionaly, these PAMPs may directly activate brain regions related to fever, as shown during primary neuroglial culture experiments. Thereby, there are significant diferences in the LPS-induced febrile response, compared to the viral fever model (Poly I:C), because some central mediators are not envolved in the last febrile response. Concerning the fungal model of febrile response induction, Zymosan probably shares similar mechanisms with LPS fever, although the cytokines time release seems to be different. As conclusion, we have now two models of febrile response induction, which are distinct from the classical model. These models can be better investigated, concerning the other febrile response central mediators. In the future, these substances can act as research tools to study pathophyisiological mechanisms and possible therapeutic targets.
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Infuência do fator de liberação de corticotrofinas (CRF) em roedores : estudos comportamentais, moleculares e eletrofisiológicos relacionados ao etanol

Correia, Diego January 2013 (has links)
Orientadora : Profª. Drª. Roseli Boerngen de Lacerda / Co-orientadora : Profª Drª Rosana Camarini / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 09/05/2013 / Inclui referências : fls. 92-113 / Resumo: O fator de liberação de corticotropina (CRF) tem sido ligado ao consumo e a dependência de álcool. Sabe-se que o etanol age no sistema gabaérgico no núcleo central da amigdala (CeA) via receptores CRF1e esse efeito e importante para a redução no consumo de etanol observada em ratos sujeitos ao modelo de vaporização de etanol. O presente estudo usou camundongos Swiss outbred sujeitos a um modelo de adição onde eles tem a livre escolha para consumir agua e etanol 5 e 10% v/v. O modelo se divide em quatro fases: 1) aquisição, (AQ) com duração de 10 semanas e livre escolha entre as três soluções; 2) abstinência, (W) com duração de duas semanas e oferta apenas da agua aos animais; 3) reexposição, (RE) com duração de duas semanas e novamente livre escolha entre as três soluções; 4) adulteração, (AD) com duração de duas semanas e livre escolha entre agua e as soluções de etanol adulteradas com quinino. Com base no consumo individual os animais são classificados em três grupos: 1) adicto, (A), preferencia pelas soluções de etanol e consumo persistente em todas as fases; 2) bebedor pesado, (H), preferencia por etanol e redução no consumo de etanol na fase AD comparada a fase AQ; 3) bebedores leves, (L) preferencia por agua em todas as fases. O grupo controle teve acesso apenas a agua. Foi estudado os níveis de transcrito para o receptor de CRF tipo 1 na amigdala de animais com diferentes padrões de consumo, bem como o efeito de um antagonista CRF1 (CP-154,526) no consumo de etanol desses grupos. Apenas o grupo H teve níveis superiores de transcrito quando comparados com o controle. A dose mais alta do antagonista reduziu o consumo de etanol nos grupos A e H, comparando com o veiculo. O grupo L não respondeu ao tratamento. Os receptores CRF1 parecem estar envolvidos no consumo de etanol apenas nos animas com alto consumo, A e H, e as neuroadaptações relativas ao sistema do CRF são diferentes entre animais com diferentes padrões e consumo. Para se estudar os efeitos do etanol sobre o glutamato em neurônios da CeA foi usada uma abordagem eletrofisiológica in vitro em slices de cérebro. Ambos etanol e CRF diminuem a amplitude dos potenciais pós sinápticos excitatórios (EPSP) evocados e um antagonista do receptor CRF1 não bloqueia esse efeito. Esses dados sugerem que os efeitos do etanol sobre o sistema glutamatérgico na CeA não dependem do receptor CRF1. Palavras chave: dependência; etanol; CRF; paradigma de livre escolha; glutamato; núcleo central da amigdala. / Abstract: Corticotropin-releasing factor (CRF) has been linked to ethanol consumption and addiction. It is known that ethanol acts on the gabaergic system in central nucleus of amygdala (CeA) via CRF1 receptors, and that this action is important to ethanol intake reducing effects observed in animals subject to ethanol vapor exposure and than administered a CRF1 antagonist. The present study used outbred, Swiss mice subjected to a long-term three-bottle free-choice model (5% water and 10% v/v ethanol) that consisted of four phases: acquisition (AC, 10 weeks), withdrawal (W, 2 weeks), reexposure (RE, 2 weeks), and quinine-adulteration (AD, 2 weeks). Based on individual ethanol intake, the mice were classified into three groups: "addicted" (A group; preference for ethanol and persistent consumption during all phases), "heavy" (H group; preference for ethanol and a reduction of ethanol intake in the AD phase compared with the AC phase), and "light" (L group; preference for water during all phases). The control group had only access to water. We studied CRF1 receptor mRNA levels in the amygdala in the mice with different intake profiles and the effect of administration of the CRF1 receptor antagonist CP-154,526 on ethanol intake. We found higher CRF1 transcript levels only in the H group compared with control mice. The highest dose of CP-154,426 reduced ethanol intake in the H and A groups compared with vehicle. The L group did not respond to the antagonist. CRF1 receptors appear to be involved in ethanol consumption only in high-drinking mice, and CRF system-related neuroadaptations are different among different ethanol intake profiles under these experimental conditions. At last, using an in vitro electrophysiological approach in brain slices in brain slices, we investigated the effects of ethanol on glutamate in CeA neurons. Both CRF and ethanol decreased evoked excitatory postsynaptic potentials. The previous perfusion of a CRF1 antagonist (R121919) did not block ethanol's effect. This results indicate that ethanol's effects on glutamate in CeA neurons do not depend on CRF1 receptors. Keywords: addiction; ethanol; CRF; free-choice paradigm; glutamate; central nucleus of amygdala.
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Efeitos antitumorais e hematológicos in vivo do composto mesoiônico sidnona 1

Galuppo, Larissa Favaretto January 2015 (has links)
Orientadora : Profª. Drª. Alexandra Acco / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 26/03/2015 / Inclui referências / Área de concentração / Resumo: A incidência do câncer vem aumentando drasticamente, no mundo todo. O principal tratamento para este tipo de enfermidade é a quimioterapia, porém a citotoxicidade dos agentes quimioterápicos é muito alta, o que acaba gerando vários efeitos colaterais para o paciente em tratamento. Tendo em vista as limitações da quimioterapia e o aumento da incidência dessa doença, ressalta-se a importância do estudo de novas substâncias com ação antineoplásica, porém menos citotóxicas e com menos efeitos colaterais, proporcionando uma melhor qualidade de vida ao paciente. O objetivo deste trabalho foi determinar a atividade antitumoral do composto mesoiônico Sidnona 1 (Syd-1) no modelo tumor Walker-256 em ratos, avaliando o crescimento tumoral e o seu possível mecanismo de indução de morte celular (apoptose, estresse oxidativo e participação em vias de inflamação). Para isto foram utilizados ratos Wistar, machos, com peso variando de 180 g a 220 g. Para a indução do tumor foram utilizadas células neoplásicas da linhagem Walker-256, que foram inoculadas por via subcutânea em uma concentração de 1x107 células, no membro pélvico direito dos animais. No dia seguinte à inoculação iniciou-se o tratamento por via oral (gavagem), com o composto Syd-1 na dose de 75 mgokg-1 ou com veículo (Tween 20% e salina) para os grupos: 1) Basal (animais saudáveis, que receberam apenas veículo), 2) Basal-Syd (animais saudáveis, que receberam tratamento com Syd-1), 3) Tumor (animais com tumor, que receberam veículo) e 4) Tumor-Syd (animais com tumor, que receberam tratamento com Syd-1). Após 12 dias de tratamento os animais foram anestesiados para coleta de sangue, em seguida foi realizada a eutanásia para coleta dos demais tecidos. Fígado, tumor, baço e o plasma foram recolhidos e congelados para análises posteriores. Além disso, o volume e peso tumoral foram avaliados. O composto promoveu uma significativa supressão tumoral nos animais do grupo Tumor-Syd, quando comparados com o grupo Tumor. Além disso, houve uma diminuição dos níveis de GSH no tecido tumoral do grupo que recebeu o tratamento com Syd-1, indicando uma possível ação pró-oxidante no tumor, o que pode ser um mecanismo importante para auxiliar no combate à progressão tumoral. As análises bioquímicas demonstraram que o tratamento com a Syd-1 tende a amenizar alguns danos causados pela síndrome da caquexia. Não foi observada ação anti-inflamatória pelo tratamento com o composto. Ao se investigar as vias apoptóticas observou-se que no grupo Tumor-Syd houve um aumento da expressão das proteínas pró-apoptóticas Bax e p53 e diminuição da anti-apoptótica Bcl-2, indicando que o mecanismo de ação da Syd-1 ocorre pela modulação da apoptose. Nos animais tradados com Syd-1 (grupos Basal-Syd e Tumor-Syd) também houve uma considerável esplenomegalia quando comparados aos demais grupos, o que explica as alterações hematológicas observadas, como aumento de VCM, HCM e RDW. Análises histológicas demonstraram presença considerável de ferro no baço dos animais tratados com Syd-1, levando à hipótese de que a esplenomegalia ocorre por uma extensa hemólise induzida pelo composto. Em conclusão, foi demonstrada a significativa ação antitumoral do composto Syd-1 frente ao modelo de carcinossarcoma Walker-256, através de mecanismos que envolvem ativação de vias apoptóticas, porém os seus efeitos colaterais, como os hematológicos e a esplenomegalia, devem ser melhor elucidados. Palavras-chave: Câncer, Walker-256, Syd-1, Apoptose, Esplenomegalia. / Abstract: The incidence of cancer is increasing dramatically worldwide. The main treatment for this type of disease is chemotherapy, but the cytotoxicity of chemotherapeutic agents is very high, which generates several side effects for the patient in treatment. Given the limitations of chemotherapy and the increased incidence of this disease, it has been important the study of new substances with antineoplastic action, lower cytotoxic and fewer side effects, providing a better quality of life for the patient. The objective of this study was to determine the antitumor activity of the mesoionic compound Sydnone 1 (Syd-1) using the Walker-256 tumor model in rats, assessing tumor growth and its possible induction of cell death mechanism (apoptosis, oxidative stress and participation in the inflammatory process). Male Wistar rats, weighing between 180 g to 220 g, were used in the experiments. For tumor induction 1x107 neoplastic cells of Walker-256 strain were inoculated subcutaneously in the right leg of animals. In the day after inoculation the treatment started orally (gavage) with Syd-1 at a dose of 75 mgokg-1 or vehicle (20% Tween and saline) to groups: 1) Basal (healthy animals receiving vehicle), 2) Basal-Syd (healthy animals that received Syd-1), 3) Tumor (tumor-bearing animals that received saline) and 4) Tumor-Syd (tumor-bearing animals treated with Syd-1). After 12 days of treatment the animals were anesthetized for blood collection, and then the animals were euthanized, allowing the collection of other tissues. Liver, tumor and blood were collected and frozen for later analysis. In addition, tumor volume and tumor weight were evaluated along the treatment. The compound produced significant tumor suppression in animals of the Tumor-Syd group compared with the Tumor group. Furthermore, there was a decrease in GSH levels in tumor tissue of the treated group, indicating a possible pro-oxidant action of Syd-1 in the tumor. This can be an important mechanism against cancer progression. Biochemical analyzes showned that treatment with Syd-1 tended to alleviate some damage caused by cachexia syndrome, inversely Syd-1 did not present anti-inflammatory effects. The Tumor-Syd group presented increased gene expression of the pro-apoptotic proteins Bax and p53, and decrease of the anti-apoptotic protein Bcl-2 in tumor tissue. These data elucidated the possible Syd-1 mechanism of action, which is the modulation of apoptosis. In animals treated with Syd-1 (Basal-Syd and Tumor-Syd), there was a considerable splenomegaly, which correlates with hematological changes, such as increased MCV, MCH and RDW. Further histology showed in the spleen of the animals receiving Syd-1a significant presence of iron. Thus, the splenomegaly could be a consequence of the hemolysis induced by the compound. In conclusion, this study demonstrates a significant antitumoral action of Syd-1 against the Walker-256 carcinosarcoma and elucidates its mechanism of action, which involves the activation of apoptotic pathways. However, the hematological side effects and the splenomegaly should be better elucidated. Keywords: Cancer, Walker-256, Syd-1, Apoptosis, Splenomegaly.
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Estudo da relação entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo

Martynhak, Bruno Jacson January 2015 (has links)
Orientador : Roberto Andreatini / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 12/12/2014 / Inclui bibliografia / Resumo: O presente estudo buscou estudar a relacao entre ritimicidade circadiana e comportamento tipo-depressivo em roedores. Animais expostos ao claro constante (LL) expressam o periodo circadiano endogeno da atividade locomotora com uma longa duracao ou entao deixam de apresentar ritimicidade. Neste estudo, estrategias que visam prevenir esta perda da ritimicidade tambem preveniram o comportamento-tipo depressivo. A exposicao neonatal de ratos ao LL previne a perda da ritimicidade quando os mesmos sao re-expostos ao LL durante a vida adulta. O mesmo ocorre quando ha cohabitacao entre um rato previamente exposto ao LL e outro que foi mantido em ciclo claro/escuro regular (LD). Observamos que a co-habitacao tambem previne o comportamento tipo-depressivo quando os animais sao expostos ao LL durante a vida adulta, desde que um dos ratos do par tenha sido previamente exposto ao LL neonatal. Alem da luz, a disponibilidade de alimento e um dos mais importantes sincronizadores do sistema de temporizacao circadiana. Tambem observamos em ratos que a restricao alimentar (6 h de disponibilidade) previne o comportamento tipo-depressivo induzido pelo LL. Adicionalmente, quando o alimento e fornecido apenas durante a fase clara, mas nao quando e fornecido apenas durante a fase escura, tambem promove comportamento tipo-anedonico. Em camundongos, a alimentacao durante apenas a fase clara tambem promoveu comportamento tipo-depressivo, que nao foi revertido por tratamento cronico com imipramina, agomelatina ou melatonina, mas sim por uma unica administracao de quetamina, uma droga com acao antidepressiva eficaz em pacientes refratarios ao tratamento. A luz pode afetar o comportamento nao apenas atraves da ritimicidade circadiana, mas tambem atraves de efeitos diretos. Os camundongos deficientes para o gene Per3 (Per3-/-) apresentam menor sensibilidade aos efeitos diretos da luz, especialmente quanto ao mascaramento, definido como inibicao da atividade motora induzida pela luz. Quando expostos cronicamente a luz de baixa intensidade a noite, os camundongos Per3-/- se mostraram mais sensiveis aos efeitos tipo-depressivos em relacao aos camundongos selvagem. Possivelmente este efeito ocorre devido ao menor comportamento de escape a luz (sono, fechar os olhos ou se enterrar no cepilho), fazendo com que os camundongos Per3-/- sejam mais expostos a luz, sofrendo mais seus efeitos diretos. Os efeitos da luz foram associados ao aumento da corticosterona plasmatica, aumento da expressao hipocampal de Bdnf em ambos os genotipos e aumento da expressao hipocampal de Tnf-ƒ¿ apenas nos camundongos Per3-/-, indicando que alem da maior exposicao a luz, fatores relacionados a resposta inflamatoria e a sensibilidade a corticosterona tambem podem estar envolvidos com a maior sensibilidade ao efeito da luz de baixa intensidade a noite sobre o comportamento tipo-depressivo. Em conclusao, os dados apresentados sugerem que a manutencao da ritimicidade circadiana, bem como reducao da poluicao visual noturna podem ser fatores protetores para o desenvolvimento da depressao. / Abstract: The present study sought to evaluate the relation between circadian rhythms and depressive-like behaviour in rodents. Animals exposed to constant light (LL) express either lengthened intrinsic circadian period of the locomotor activity or show arrythmicity. In this study, strategies aiming to prevent this loss of rhythmicity also prevented depressive-like behaviour. Neonatal exposure to LL prevents the arrythmicity when the animals are re-exposed to LL during adulthood and the same occurs with co-habitation between a rat previously exposed to LL with a rat kept under regular light/dark cycle (LD). We observed that co-habitation also prevents LL-induced depressive-like behaviour, as long as at least one rat of the pair had been previously exposed to LL during lactation. Besides light, food availability is one of the most important synchronizers of the circadian system. We also observed in rats that food restriction (6 h of food availability) prevents LL-induced depressive-like behaviour. Additionally, when food is provided only during the light phase, but not when it is provided only in the dark phase, also promotes anhedonic-like behaviour. In mice, food restriction also induced depressive-like behaviour, which was not rescued by chronic imipramine, agomelatine or melatonin treatment, but it was improved by a single administration of ketamine, a drug with antidepressant effect in refractory patients. Not only light affects behaviour through the circadian system, but also through a direct pathway. Mice deficient for the Per3 gene (Per3-/-) show reduced sensibility to the direct effects of light, particularly the masking effect, defined as light-induced inhibition of locomotor activity. Per3-/- were more sensitive to the depressive-like effect of being chronically exposed to dim light at light (5 lux) than the wild-type mice, possibly due to reduced escape behaviour, such as sleeping, closing the eyelids or burying themselves in the bedding, so that they were more exposed to light, suffering more its direct effects. The dim light at night effects were associated with increased plasmatic corticosterone and increased hippocampal Bdnf expression in both genotypes and increased hippocampal Tnf-á expression in Per3-/- mice only, indicating that factors related to inflammatory process and increased sensitivity to corticosterone might also be involved with the increased response to dim light at night in promoting depressive-like behaviour. In conclusion, the presented data suggest that maintenance of the circadian rhythms as well as reduction of light pollution can be protector factors for the development of depression.
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Efeito tipo antimaníaco de R-(-) e S-(+)- carvona em camundongos

Nogoceke, Francianne Poli January 2015 (has links)
Orientador : Prof. Dr. Roberto Andreatini / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 24/03/2015 / Inclui referências / Área de concentração / Resumo: Carvona é um monoterpeno presente em óleo essencial de hortelã e cominho que mostrou efeito anticonvulsivante, provavelmente pelo bloqueio de canais de sódio voltagem-dependente, e efeito do tipo ansiolítico. Considerando-se que alguns anticonvulsivantes que bloqueiam os canais de sódio voltagemdependentes (por exemplo, o valproato de sódio e carbamazepina) apresentam efeito antimaníaco clinicamente, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito da R-(-)- e S-(+)-carvona em modelos animais de um episódio maníaco: a hiperlocomoção induzida por metilfenidato e a hiperlocomoção induzida pela privação de sono. O lítio (100 mg/kg) foi utilizado como controle positivo. Camundongos tratados com metilfenidato (5 mg/kg) ou privados de sono durante 24 horas (método de plataformas múltiplas) mostraram um aumento da atividade locomotora em caixa de atividade automatizada. Este efeito foi bloqueado por administração aguda de R-(-)-carvona (50-100 mg/kg), S-(+)- carvona (50-100 mg / kg) e de lítio (em doses que não alteraram atividade locomotora espontânea). O tratamento prolongado (21 dias) com R-(-)-carvona (100 mg/kg), S-(+)-carvona (100 mg/kg) ou lítio também impediu a hiperatividade induzida pelo metilfenidato. Entretanto a S-(+)-carvona também acarretou diminuição da atividade locomotora espontânea, indicando um efeito sedativo. Em conclusão, os resultados sugerem que a carvona tem um potencial efeito antimaníaco. Palavras-chave: óleo essencial, mania, camundongos, produtos naturais, psicoestimulantes. / Abstract: Carvone is a monoterpene present in spearmint and caraway essential oil that had showed anticonvulsant, probably by blockade of voltage gated sodium channel, and anxiolytic-like effects. Considering that some anticonvulsants that blocked voltage-gated sodium channels (e.g. sodium valproate and carbamazepine) showed clinical antimanic effect, the aim of the present study was to evaluate the R-(-)- and S-(+)- carvone in animal model of manic episode: hyperlocomotion induced by methylphenidate and by sleep deprivation. Lithium (100 mg/kg) was used as positive control. Mice treated with methylphenidate (5 mg/kg) or sleep deprived for 24h (multiple platform method) showed an increase in locomotor activity in automated activity box. This effect was blocked by acute R-(-)-carvone (50-100 mg/kg), S-(+)-carvone (50-100 mg/kg) and lithium pre-treatment (at doses that did not change spontaneous locomotor activity). Prolonged (21 days) treatment with R-(-)-carvone (100 mg/kg), S-(+)- carvone (100 mg/kg) and lithium also prevented methylphenidate induced hyperactivity, although S-(+)-carvone also decreased spontaneous locomotor activity, indicating a sedative effect. In conclusion, the present results suggest that carvone has a potential antimianic effect. Key words: essential oil, mania, mice, natural product, psychostimulant,
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Efeitos do n-p (Azido-M- iodofeniletilamidoisobutil) Noradrenalina (Nain) "In Vivo e In Vitro" : um agonista de adrenoceptores beta

Carvalho, Beatriz Maria Romano 29 May 1992 (has links)
Orientador: Sergio de Moraes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-15T22:16:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carvalho_BeatrizMariaRomano_M.pdf: 1179980 bytes, checksum: e562b52408979264d7e4bdded7f10cea (MD5) Previous issue date: 1992 / Resumo: O objetivo do presente estudo foi analisar a seletividade do composto NAIN para os subtipos de adrenoceptores beta-1 e beta-2. Com esta finalidade, avaliamos as respostas cronotrópica ( FC ) "in vivo" e "in vitro" e a resposta pressórica (PA) "in vivo". Os experimentos "in vivo" foram realizados em ratos cateterizados e conscientes submetidos a doses crescentes de NAIN (0.003 a 1.0 ug/100g) administradas por via endovenosa. Os resultados obtidos foram comparados aos do isoproterenol (ISO). Observamos que o NAIN não induz aumento significativo da FC, e induz redução da PA apenas em resposta à sua menor dose (0,003 ug/100g). Enquanto que o ISO, tal como esperado, determina um aumento da FC e redução da PA de maneira dose dependente. Os experimentos "in vitro" conduzidos em átrios direitos isolados de ratos e cobaias sugerem que o NAIN é um agonista não seletivo de adrenoceptores beta cardíacos. A reta da regressão de Schild obtida para o metoprolol, em concentrações seletivas para os adrenoceptores beta-1 em átrios de cobaia, usando o NAIN como agonista, apresentou coeficiente angular diferente da unidade, indicando que o efeito cronotrópico positivo do NAIN, nesta proparação, deve-se à ativação de ambos os subtipos de adrenoceptores. / Abstract: The selectivity of NAIN as a beta-adrenoceptor agonist was studied "in vivo" and "in vitro". The effects of the drug on arterial pressure and heart rate in conscious rats were compared with those obtained using isoproterenol. The pA2 value, obtained in isolated guinea-pig right atria for propranolol was compared to that obtained for metoprolol. The results from guinea-pig atrial preparations strongly suggest that NAIN activates both adrenoceptor subtypes since metoprolol was incapable of competitively blocking the chronotropic effect of NAIN (Schild Plot slope different from unity). These results are supported by the increase in heart rate observed in the rat right atrial preparation. In contrast, the experiments in conscious rats did not provide any significant evidence of receptor subtype activation, or was there a clear-cut dose-response relationship. The latter phenomenon may reflect, at least in part, the discrete bioavailability of the drug. / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências
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Avaliação do mecanismo de ação do derivado tiazolidínico LPSF/GQ-02 sobre a resistência à insulina, esteatose hepática e aterosclerose

SILVA, Amanda Karolina Soares e 30 June 2015 (has links)
Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-04-13T18:53:46Z No. of bitstreams: 1 TESE Amanda Karolina Soares e Silva.pdf: 12641265 bytes, checksum: 1a842be4e6f39b5a7034c9b30f4c02af (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-13T18:53:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE Amanda Karolina Soares e Silva.pdf: 12641265 bytes, checksum: 1a842be4e6f39b5a7034c9b30f4c02af (MD5) Previous issue date: 2015-06-30 / CNPQ / A doença do fígado gorduroso não-alcoólico (NAFLD) refere-se a um amplo aspectro de doenças hepáticas causadas pelo depósito de gordura nas células do fígado na ausência do consumo de álcool. Provas evidentes demonstram que a NAFLD desempenha um papel relevante na patogênese da aterosclerose. As tiazolidinadionas (TZDs) agem como meléculas sensibilizadoras da ação da insulina e têm sido utilizadas no tratamento de pacientes com diabetes do tipo 2 e outras condições de resistência à insulina, incluindo a NAFLD. Uma vez que a aterosclerose e NAFLD podem compartilhar mecanismos comuns, estratégias terapêuticas similares poderiam ser empregadas no tratamento de ambas as doenças. No presente estudo, foi avaliado a atividade biológica de LPSF/GQ-02 na patogênese da NAFLD e aterosclerose. Os resultados obtidos com um modelo murino de NAFLD indicaram que a LPSF/GQ-02 foi eficaz em melhorar a arquitetura hepática, diminuindo a acumulação de gordura, reduzindo a quantidade de colágeno, diminuindo a inflamação através da redução da IL-6, iNOS, COX-2 e F4/80, e aumento da expressão de proteínas de IκBα citoplasmática, NFkB-65, eNOS e IRS-1 em camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLr-/-). Além disso, ambos os tratamentos (15 e 30 dias) com LPSF/GQ-02 resultou em uma redução de colágeno nas lesões ateroscleróticas. Adicionalmente, o tratamento durante 15 dias também diminuiu os níveis de mRNA de CD40, MCP-1, ABCG1, e aumentou os níveis do PPARα, uma vez que o tratamento com 30 dias reduziu os níveis das proteínas LOX-1, p-IκBα e p-NFkB. Estes resultados sugerem uma ação direta da LPSF/GQ-02 sobre os fatores que afetam a inflamação, resistência à insulina e acumulação de gordura no fígado, bem como uma ação sobre a composição e crescimento das lesões ateroscleróticas nos camundongos LDLr-/-. Sendo assim, nossos dados apoiam os resultados anteriores, que mostraram as propriedades anti-inflamatórias de LPSF/GQ-02 e reforça o potencial terapêutico desta TZD para o tratamento da aterosclerose e desordens relacionadas a inflamação. / Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) refers to a wide spectrum of liver diseases caused by fat deposit in the liver cells in the absence of excess alcohol consumption. Compelling evidence has demonstrated that NAFLD plays a relevant role in the pathogenesis of atherosclerosis. Thiazolidinediones (TZDs) act as an insulin sensitizer and have been used in the treatment of patients with type 2 diabetes and other insulin-resistant conditions, including NAFLD. Since atherosclerosis and NAFLD might share common mechanisms, similar therapeutic strategies could be employed in the treatment of both disorders. In the present study, we evaluated the biological activity of LPSF/GQ-02 on the NAFLD and atherosclerosis pathogenesis. The results obtained with an NAFLD murine model indicated that LPSF/GQ-02 was effective in improving the hepatic architecture, decreasing fat accumulation, reducing the amount of collagen, decreasing inflammation by reducing IL-6, iNOS, COX-2 and F4 / 80, and increasing the protein expression of IκBα, cytoplasmic NFκB-65, eNOS and IRS-1 in mice deficient in the LDL receptor (LDLr -/-). In addition, both treatment protocols (15 and 30 days) with LPSF/GQ-02 resulted in lower collagen density in the atherosclerotic lesions. Moreover, the treatment for 15 days also decreased mRNA levels of CD40, MCP-1, ABCG1 and upregulated PPARα, whereas the 30-days treatment reduced the protein levels of LOX-1, p-IκBα and p-NFκB. These results suggest a direct action by LPSF/GQ-02 on the factors that affect inflammation, insulin resistance and fat accumulation in the liver of these animals, and affects the composition and growth of atherosclerotic lesions in LDLr -/- mice. Our data also support previous findings showing anti-inflammatory properties of LPSF/GQ-02 and reinforce the therapeutic potential of this TZD for treating atherosclerosis and inflammation-related disorders.
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Potencial anticÃncer de actinomicetos recuperados do sedimento da praia da pedra rachada, Paracuru, CearÃ

Larissa Alves GuimarÃes 19 December 2013 (has links)
CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O sedimento marinho à uma importante fonte de microrganismos produtores de metabÃlitos secundÃrios com propriedades biomÃdicas. Os actinomicetos sÃo bactÃrias Gram-positivas e filamentosas bem conhecidas como profÃcuos produtores de produtos naturais com diversas atividades biolÃgicas. A costa do Cearà vem sendo investigada, hà pouco mais de 10 anos, quanto ao potencial farmacolÃgico abrigado em esponjas, tunicados e corais, porÃm hà ainda poucos registros de microrganismos como foco da prospecÃÃo de produtos naturais bioativos. No presente trabalho, os extratos brutos produzidos a partir dos 26 actinomicetos recuperados do sedimento coletado na Praia da Pedra Rachada, no municÃpio do Paracuru, CearÃ, foram testados quanto a sua citotoxicidade em cÃlulas tumorais em cultura. Dos 26 estratos brutos testados, 16 inibiram mais que 65% do crescimento de cÃlulas HCT-116. A cepa denominada BRA-090, cujo extrato teve o maior porcentual de inibiÃÃo do crescimento celular (98,38%), apresentou CI50 de 0,19 Âg/mL e foi selecionada para crescer em larga escala a fim de isolar o(s) princÃpio(s) ativo(s). O fracionamento quÃmico utilizando tÃcnicas como cromatografia flash e CLAE levaram a identificaÃÃo de trÃs cromomicinas conhecidas (cromomicinas A2, A3 e desmetilcromomicina A2) alÃm de duas massas referentes a provÃveis novas molÃculas da mesma classe. A cromomicina A2 (C-A2) foi isolada e teve a sua atividade citotÃxica avaliada para outras seis linhagens tumorais, com CI50 variando de 7,8 a 49,5 nM para exposiÃÃes durante 48 e 72h de duraÃÃo. Com 24h, nÃo foi encontrado valor CI50 abaixo de 50 nM. A C-A2 tambÃm foi testada contra a linhagem nÃo tumoral MRC-5, com CI50 de 109nM. As cÃlulas MALME-3M, para qual se obteve a melhor atividade no tempo de 48h de incubaÃÃo, foi a escolhida para investigar o potente efeito citotÃxico de C-A2 nas concentraÃÃes de 10, 20, 30 e 40 nM de C-A2. A C-A2 mostrou reduzir a viabilidade de cÃlulas MALME-3M de forma concentraÃÃo-dependente, e aumentou o nÃmero de cÃlulas nÃo viÃveis nas duas maiores concentraÃÃes testadas. Quanto as alteraÃÃes no ciclo celular, C-A2 apresentou, em particular para o tratamento com 40 nM, reduÃÃo da fase S e aumento da fase G0/G1. Na anÃlise morfolÃgica das cÃlulas MALME-3M, sobremaneira aquelas expostas a concentraÃÃes de 30 e 40 nM, foram observadas diversas alteraÃÃes, tais como blebs de membrana plasmÃtica, reduÃÃo do volume celular e fragmentaÃÃo de DNA, caracterÃsticas sugestivas de apoptose. No tratamento com 30 nM, diversos fragmentos celulares similares a autofagossomos estavam presentes, sugerindo, ainda, a ocorrÃncia de autofagia. / The sea sediment is an important source of microorganisms that synthesize secondary metabolites with biomedical proprieties. During the past 10 years, the coast of Cearà has been prospected for the pharmacological potential housed in sponges, tunicates and corals, but little data are available regarding that of the microorganisms. In the present study, crude extracts from actinomycetes recovered from sediment collected at Pedra Rachada Beach, Paracuru, Cearà State, were evaluated for their cytotoxicity against tumor cells in culture. Among the 26 extracts, 16 inhibited more than 65% of growth of HCT-116 cells. The extract derived from the strain BRA-090, which exhibited the highest percentage of cell growth inhibition (98.38%), showed IC50 of 0.19 Âg/mL and was grown in large scale in order to isolate active principles. Chemical fractionation techniques, such as flash chromatography and HPLC, were applied to this extract, which led to identification of three known chromomycins (chromomycins A2, A3 and desmetilchromomycin A2) and also two molecular masses regarding probable new molecules of the same class. Chromomycin A2 (C-A2) was isolated and the cytotoxic activity was evaluated across a panel of cell lines, with IC50 ranging from 7.8 to 49.5 nM for exposures of 48 and 72h. For 24h exposure period, none of the IC50 values were found to be below 50 nM. C-A2 was also tested against the non-tumor line MRC-5 with IC50 of 109 nM. The MALME-3M cells, which showed the best activity after 48h incubation, was chosen to investigate the potent cytotoxic effect of C-A2 at concentrations of 10, 20, 30 and 40 nM. C- A2 reduced viability of MALME-3M cells in concentration dependent manner and increased the number of non-viable cells in the two highest concentrations tested. As for changes in the cell cycle, C-A2 induced, particularly for treatment with 40 nM, reduction of S phase and increase in G0/G1 phase. Morphological analysis of MALME-3M cells treated with C-A2, mainly at 30 and 40 nM, presented membrane blebs, cellular volume reduction and DNA fragmentation, which are features suggestive of apoptosis. Treatment with 30 nM also induced the appearance of several cell fragments resembling autophagosomes, may suggest the occurrence of autophagy.

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