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Previous issue date: 2018-06-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In view of the need to explore new treatment options for Cutaneous Leishmaniasis (LC), we
evaluated the efficacy of fluorinated analogues of pentamidine [1,5-bis (4-amidinophenoxy) -
3,3-difluoropentane-5A6F; and 1,5-bis (4-amidinophenoxy) -2,2,3,3,4,4-hexafluoropentane-
5A6F], a drug used in the treatment of LTA, besides synthesizing, characterizing and
evaluating the efficacy of bioactive inorganic nanomaterials ( NIB) of niobium oxides (Nb)
and tantalum (Ta) oxides, nanoformulations with therapeutic properties still unknown. Were
performed in vitro evaluations (efficacy against promastigotes and amastigotes, and
cytotoxicity in murine macrophages) and in vivo (clinical and parasitological evolution of LC
in mice and hamsters) evaluations against Leishmania (Leishmania) amazonensis e L.
(Viannia) guyanensis. Inhibitory concentration 50 (IC50) of fluorinated analogues against L.
(L.) amazonensis promastigotes after 24 hours (h) of treatment was 71.66 and 49.50 nM/mL
for 5A2F and 5A6F, respectively, while the positive control (C+) was 47.94 nM/mL. The IC50
for L. (V.) guyanensis after 24 h was 17.53, 45.17 and 41.03 nM/mL for C+, 5A2F and 5A6F,
respectively, evidencing the higher sensitivity of this species to the diamidines. The efficacy
against amastigotes, measured from the infection rate of macrophages (MØ), of L. (L.)
amazonensis after 48 h exposure to 50 nM/mL was greater than 70% for C+ and 5A2F, while
against L. (V.) guyanensis, under the same conditions and exposure period, was higher than
90%. There was no significant difference between the evolution of LC in mice infected with
L. (L.) amazonensis treated with diamidines and negative control (C-), while in infected mice
with L. (V.) guyanensis was observed clinical cure in all treatments, although no
parasitological cure was observed. The NIB presented size of 76.53 nm and a ζ potential of
19.63 mV for NIB-Nb, and 19.22 nm and potential ζ of 22.57 mV for NIB-Ta, after the
synthesis. The NIB-Ta showed efficacy against promastigotes of L. (L.) amazonensis and L.
(V.) guyanensis, whereas NIB-Nb stimulated the replication of L. (L.) amazonensis,
surpassing the parasite number of negative control in the majority of concentrations tested.
The effectiveness of NIB against amastigotes was better than those observed for C+ in all
treatments after 48 hours of exposure, especially the effect on L. (V.) guyanensis, maintaining
efficacy higher than 90% in treatments with 6.00 μM/mL. The evolution of LC in hamsters
infected with L. (L.) amazonensis and by L. (V.) guyanensis was not satisfactory after
treatment using NIB, since they presented inflammatory properties in the affected tissue,
which increased the increase and severity of the lesions. It was demonstrated during the study
that uninfected animals also presented local damage and inflammation after consecutive NIB
administrations, a fact that explains the inefficacy and that may encourage future studies. The
results with the diamidine analogs were more expressive in the experimental treatments, but
the in vitro NIB results can still be explored in future studies against LC. / Diante da necessidade de explorar novas opções de tratamentos para a Leishmaniose Cutânea
(LC), avaliamos a eficácia de análogos fluorados da pentamidina [1,5-bis(4-amidinofenoxi)-
3,3-difluoropentano - 5A6F; e 1,5-bis(4-amidinofenoxi)-2,2,3,3,4,4-hexafluoropentano -
5A6F], medicamento utilizado no tratamento da LTA, além de sintetizar, caracterizar e avaliar
a eficácia de nanomatrizes inorgânicas bioativas (NIB) de óxidos de nióbio (Nb) e de tântalo
(Ta), nanoformulações com propriedades terapêuticas ainda desconhecidas. Foram realizadas
avaliações in vitro (eficácia contra promastigotas e amastigotas, além de citotoxidade em
macrófagos murinos) e in vivo (evolução clínica e parasitológica da LC em camundongos e
hamsters) contra Leishmania (Leishmania) amazonensis e L. (Viannia) guyanensis. A
concentração inibitória 50 (CI50) dos análogos fluorados contra promastigotas de L. (L.)
amazonensis após 24 horas (h) de tratamento foi de 71,66 e 49,50 nM/mL para o 5A2F e o
5A6F, respectivamente, enquanto para o controle positivo (C+) foi de 47,94 nM/mL. A CI50
para L. (V.) guyanensis após 24 h foi de 17,53, 45,17 e 41,03 nM/mL para o C+, o 5A2F e o
5A6F, respectivamente, evidenciando a maior sensibilidade dessa espécie aos diamidínicos. A
eficácia contra amastigotas, medida a partir da taxa de infecção de macrófagos (MØ), de L.
(L.) amazonensis após 48 h de exposição a 50 nM/mL foi maior que 70% para C+ e 5A2F,
enquanto contra L. (V.) guyanensis, nas mesmas condições e período de exposição, foi
superior a 90%. Não houve diferença significativa entre a evolução de LC em camundongos
infectados com L. (L.) amazonensis tratados com diamidínicos e o controle negativo (C-),
enquanto em camundongos infectados com L. (V.) guyanensis foi observada cura clínica em
todos os tratamentos, embora não tenha sido observada cura parasitológica. As NIB
apresentaram tamanho de 76,53 nm e um potencial ζ de 19,63 mV para NIB-Nb, e 19,22 nm e
potencial ζ de 22,57 mV para NIB-Ta, após a síntese. O NIB-Ta apresentou eficácia contra
promastigotas de L. (L.) amazonensis e L. (V.) guyanensis, enquanto as NIB-Nb estimularam
a replicação de L. (L.) amazonensis, superando o número de parasitos do controle negativo na
maioria das concentrações testadas. A eficácia das NIB contra amastigotas foi melhor que a
observada para C+ em todos os tratamentos após 48 horas de exposição, especialmente sobre
L. (V.) guyanensis, mantendo eficácia superior a 90% em tratamentos com 6,00 μM/mL. A
evolução da LC em hamsters infectados com L. (L.) amazonensis e por L. (V.) guyanensis não
foi satisfatória após o tratamento com as NIB, uma vez que apresentaram propriedades
inflamatórias no tecido afetado, o que potencializou o aumento e a gravidade das lesões. Foi
demonstrado durante o estudo que animais não infectados também apresentavam dano local e
inflamação após administrações consecutivas das NIB, fato que explica a ineficácia e que
pode fomentar o interesse em estudos futuros. Os resultados com os análogos de diamidínicos
foram mais expressivos nos tratamentos experimentais, mas os resultados das NIB in vitro
sugere que esses materiais ainda podem ser explorados em futuros estudos contra LC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:http://localhost:tede/6600 |
| Date | 29 June 2018 |
| Creators | Domingos, Pedro Rauel Cândido, 92-98229-4887 |
| Contributors | ppgbiotec@ufam.edu.br, Franco, Antônia Maria Ramos, Grafov, Andriy |
| Publisher | Universidade Federal do Amazonas - Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia, Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, UFAM - INPA, Brasil, Instituto de Ciências Biológicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFAM, instname:Universidade Federal do Amazonas, instacron:UFAM |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
| Relation | 1984485651082134923, 500 |
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