BARBOSA, Sabrina Carneiro Melo. Efeito protetor da amifostina sobre a mucosite oral, via inibição de TNF-a, IL-1b e NOSi, e sobre a hipossalivação induzidas por 5-fluorouracil em hamsters . 2011. 108 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-03-15T12:09:19Z
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Previous issue date: 2011 / Oral mucositis (OM) is a common complication and limitation of cancer chemotherapy. Amifostine (AMF) is a broad spectrum antioxidant, which is currently being studied in the cytoprotection of the adverse effects of radiotherapy and chemotherapy for cancer. This study evaluated the effect of AMF on inflammation and xerostomia observed in experimental OM as well as evaluate its modulating effect on cytokine and nitric oxide synthase (iNOS). Golden siriam hamsters were injected i.p. 60 and 40 mg/ kg of 5-FU on days 1 and 2, respectively, and the fourth day, had their cheek pouches subjected to mechanical trauma (MT) with blunt-tipped needle. This group also received saline solution (ss) s.c. for 10 days. A control group received only i.p. ss the 1st and 2nd days. A third group received i.p. ss for 2 days, and was submitted to the MT, on day 4. Additionally, three groups of animals were treated with Amifostine (12.5, 25 or 50 mg/ kg, daily, 30 minutes before the 5-FU) over 10 days. Animals were weighed daily. We evaluated the rate of salivation in all animals on the 4th and 10th days under sedation. On the 10th day, the sacrifice was to observe the macroscopic mucosa and removal of samples for histopathology and immunohistochemistry, measurement of myeloperoxidase activity (MPO) and TNF- and IL-1tissue concentration. Treatment with 5-FU was able to induce a significant (p <0.05) increase in TNF-α (1471 ± 452.7) and IL-1(6870 ± 2417) compared to group treated with saline (TNF-α: 0.0 ± 0.0; IL-1: 787.5 ± 356.1). Treatment with AMF (50 mg/ kg) significantly reduced (p <0.05) levels of TNF-α (428.6 ± 246.3) and IL-1β (395.9 ± 86.06) when compared to group treated with 5-FU, reaching an inhibition of 70, 8% and of 100%, respectively. AMF also significantly reduced the immunoreactivity of TNF-α, IL-1β and iNOS. Treatment with 5-FU induced a significant increase (p<0,05) in MPO activity (5.96 ± 1.81) compared to the control group (0.96 ± 0.47). Treatment with AMF significantly (p<0,05) attenuated MPO (1.79 ± 0.32), reaching an inhibition of 64,2%. On the macroscopic and microscopic analysis, doses of AMF can reduce the severity of OM were 25 and 50 mg/kg/day and 12.5 and 50mg/kg/dia respectively. AMF, at all doses used, reversed the reduction in salivation induced by administration of 5-FU, significantly (p<0,05), without however altering the weight loss and leukocyte count. Finally, AMF significantly attenuates the inflammatory events observed in the OM and xerostomia experimentally induced by 5-FU in hamsters. This inhibitory effect seems to occur via modulation of TNF-α, IL-1β and iNOS. / Mucosite oral (MO) é uma complicação comum e limitante da quimioterapia do câncer. Amifostina (AMF) é um agente antioxidante de largo espectro, que vem sendo atualmente estudado na proteção dos efeitos adversos da radioterapia e quimioterapia do câncer. Este trabalho objetivou avaliar o efeito da AMF sobre a inflamação e a xerostomia observadas na MO experimental, bem como avaliar seu efeito modulador sobre citocinas e óxido nítrico sintase induzida (NOSi). Hamsters Goldem siriam receberam injeções i.p. de 60 e 40 mg/kg de 5-FU, nos dias 1 e 2, respectivamente, e, no 4o dia, tiveram suas mucosas jugais submetidas a trauma mecânico (TM) com agulha de ponta romba. Este grupo recebeu ainda solução salina (ss) s.c., durante 10 dias.Um grupo controle recebeu apenas ss i.p. no 1º e 2º dias.Um terceiro grupo, recebeu ss i.p. por 2 dias, tendo sido submetido ao TM, no 4º dia. Adicionalmente, 3 grupos de animais foram tratados com amifostina (12,5, 25 ou 50 mg/kg, diariamente, 30 minutos antes do 5-FU) ao longo dos 10 dias. Os animais foram pesados diariamente. Avaliou-se a taxa de salivação de todos os animais no 4º e 10º dias, sob sedação. No 10º dia, ocorreu o sacrifício para análise macroscópica das mucosas e retirada de amostras para análise histopatológica e imuno-histoquímica, dosagem da atividade demieloperoxidase (MPO) e concentração tecidual de TNF- e IL-1. O tratamento com 5-FU foi capaz de induzir um significativo (p<0,05) aumento de TNF-α (1471±452,7) e de IL-1 (6870±2417) quando comparado ao grupo tratado apenas com salina (TNF-α:0,0 ± 0,0;IL-1:787,5±356,1). O tratamento com AMF (50 mg/kg) reduziu significativamente (p<0,05) os níveis de TNF-α(428,6±246,3) e de IL-1 (395,9±86,06), quando comparado ao grupo tratado apenas com 5-FU, atingindo uma inibição de 70,8% e de 100% dos níveis de citocinas, respectivamente. AMF também reduziu significativamente a imunoexpressãode TNF-α, IL-1β e NOSi. O tratamento com 5-FU induziu um significativo incremento na atividade de MPO (5,96 ± 1,81) quando comparado ao grupo controle (0,96 ± 0,47). O tratamento com AMF atenuou significativamente (p<0,05) a atividade de MPO (1,79 ± 0,32), alcançando uma inibição de 64,2% dos seus níveis de atividade. Na análise das mucosas, as doses de AMF capazes de reduzir a gravidade da MO foram, de 25 e 50 mg/kg/dia, macroscopicamente e de 12,5 e 50 mg/kg/dia, microscopicamente. AMF, em todas as doses utilizadas, reverteu a redução da taxa de salivação induzida pela administração do 5-FU (6,86 ± 1,59; 5,60 ± 1,72; 4,50 ± 1,20), de forma significativa (p<0,05), quando comparado ao grupo tratado com 5-FU (0,50 ± 0,38). No entanto, os grupos tratados com AMF não foram capazes de alterar a perda ponderal nem a contagem de leucócitos circulantes. Concluindo, AMF atenua significativamente os eventos inflamatórios e a xerostomia observadas na MO experimental induzida por 5-FU em hamsters. Tal efeito inibitório parece ocorrer via modulação das citocinas TNF-α, IL-1β e da NOSi.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/4707 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Barbosa, Sabrina Carneiro Melo |
| Contributors | Ribeiro , Ronaldo de Albuquerque |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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