Le diabète de type 1 (DT1) résulte de la destruction des cellules β productrices d’insuline par le système immunitaire. Cette condition représente un enjeu de santé publique majeur car, malgré les thérapies actuelles, les patients atteints développent trop souvent des complications cardio-vasculaires. Des thérapies alternatives se doivent donc d’être mises au point. Ainsi, diverses approches visent à reprogrammer/différencier (in vitro ou in vivo) différents types cellulaires pancréatiques afin de générer des cellules β (productrices d’insuline) fonctionnelles. Dans ce but, notre laboratoire a notamment montré que les cellules α (productrices de glucagon) embryonnaires peuvent être régénérées et converties en cellules β fonctionnelles par l’expression ectopique du seul gène Pax4 (un gène normalement impliqué dans la spécification embryonnaire du lignage β - (Collombat and Mansouri, 2009)). Dans la première partie de ce travail, nous démontrons que les cellules α à l’âge adulte (Al-Hasani et al., 2013) retiennent leur capacité de régénération et de conversion en cellules β, celles-ci étant fonctionnelles et capable de remplacer plusieurs fois l’ensemble des cellules β du pancréas. Cependant, cette approche transgénique serait difficile à mettre en œuvre chez l’homme. De nombreux cribles furent donc initiées dans le but de trouver des petites molécules/composés chimiques mimant les effets de Pax4. Un composé potentiel, GABA, fut ainsi identifié et caractérisé. / Type 1 diabetes (T1D) results from the destruction of insulin-producing β-cells by the immune system. This condition is a major public health issue because, despite current therapies, patients often develop cardiovascular complications. Therefore alternative therapies need to be developed. Thus, various approaches are designed to reprogram / differentiate (in vitro or in vivo) different pancreatic cell types to generate functional (insulin-producing) β-cells. To this end, our laboratory has shown that especially the embryonic α-cells (producing glucagon) can be regenerated and converted into functional β-cells by the ectopic expression of the Pax4 gene (usually a gene involved in the specification of embryonic lineage β - (Collombat and Mansouri, 2009)). In the first part of this work, we show that α-cells in adulthood (Al-Hasani et al., 2013) retain their capacity for regeneration and conversion into β-cells, the latter being functional and able to replace repeatedly all the β-cells of the pancreas. However, this transgenic approach would be difficult to implement in humans. Many screens were therefore initiated in order to find small molecules / chemical compounds that mimic the effects of Pax4. A potential compound, GABA, was identified and characterized. Our results demonstrate that treatment of WT mice with GABA results in a significant increase in the number and size of the islets (caused by insulin+ cell hyperplasia). By using lineage tracing tools, our results indicate that these "β-like" neo-generated cells are coming from glucagon+ cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015NICE4134 |
| Date | 15 December 2015 |
| Creators | Ben Othman, Nouha |
| Contributors | Nice, Collombat, Patrick |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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