El gen DYRK1A es troba situat en una regió del cromosoma 21 humà que s'ha associat a alteracions en el neurodesenvolupament. Aquest treball mostra com canvis en la dosis gènica de Dyrk1A en el ratolí causen una alteració en la cel.lularitat de les capes internes de la retina i provoquen alteracions funcionals severes. A més a més, la sobreexpressió de Dyrk1A és la única responsable de les alteracions en la retina dels animals Ts65Dn, un model murí de Síndrome de Down. El control de la mort cel.lular programada és fonamental pel correcte desenvolupament del sistema nerviós central. Aquest treball demostra que la proteïna quinasa DYRK1A és un regulador negatiu de la via intrínseca d'apoptosis durant el desenvolupament de la retina. DYRK1A no afecta la proliferació o especificació de les cèl.lules progenitores, sinó que regula el nombre de cèl.lules que moren per apoptosis. La caspasa-9 és un nou substracte de DYRK1A, i la fosforilació de la caspasa al residu treonina 125 per DYRK1A protegeix les cèl.lules de la retina de la mort apoptòtica. Aquestes dades suggereixen un model en el qual una desregulació de la resposta apoptòtica en neurones en diferenciació podria participar en la neuropatologia de malalties que pesenten una alteració en la dosis gènica de DYRK1A. / DYRK1A is located in a region of human chromosome 21 (HSA21) that has been associated to the neurodevelopmental impairments shown by individuals with HSA21 aneuploidies. This work shows changes in Dyrk1A gene dosage in the mouse strongly alter the cellularity in inner retina layers and results in severe functional alterations. Moreover, overexpression of Dyrk1A is solely responsible for the retina alterations shown by Ts65Dn mice, a mouse model for Down syndrome. The precise regulation of programmed cell death is critical for the normal development of the nervous system. This work demonstrates that DYRK1A protein kinase is a negative regulator of the intrinsic apoptotic pathway in the developing retina. DYRK1A does not affect the proliferation or specification of retina progenitor cells, but rather regulates the number of cells that die by apoptosis. Caspase-9 is a novel DYRK1A substrate, and the phosphorylation on caspase-9 at threonine residue 125 by DYRK1A protects retina cells from apoptotic cell death. This data suggests a model in which dysregulation of the apoptotic response in differentiating neurons participates in the neuropathology of diseases that display DYRK1A gene dosage imbalance effects.
Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/7115 |
Date | 18 December 2008 |
Creators | Laguna Tuset, Ariadna |
Contributors | Arbonés de Rafael, Maria Lourdes, 1959-, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
Language | English |
Detected Language | English |
Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
Format | application/pdf |
Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0016 seconds