Schilddrüsenhormone benötigen als geladene Proteine Transporter um Zellmembranen zu durchqueren. Ein sehr spezifisches Transportprotein ist der Monocarboxylattransporter 8 (Mct8). Mutationen in MCT8 führen beim Menschen zu einer schweren X-gekoppelten mentalen Retardierung, die mit sehr speziellen Veränderungen der Schilddrüsenhormonwerte im Serum einher geht. Zur genaueren Untersuchung der Funktion von Mct8 sowie Mechanismen der Erkrankung wurde ein Knock-out Mausmodell für Mct8 generiert und mit dem menschlichen Phänotyp verglichen. Mct8-defiziente Mäuse replizieren den humanen Phänotyp in Hinsicht auf veränderte Schilddrüsenhormonparameter im Serum. Dennoch weisen diese Mäuse keine morphologischen Veränderungen des Gehirns auf. Ein in dieser Arbeit erstmalig nachgewiesenes ähnlich einer Hyperthyreose verändertes Angstverhalten sowie ein ähnlich einer Hypothyreose verändertes Putzverhalten führte zu der Hypothese, dass es andere Transporter gibt, die den Verlust von Mct8 kompensieren. Ein Kandidat mit einem ähnlichen Expressionsmuster in verschiedenen Geweben und auch in Zelltypen des Gehirns ist der L-Typ Aminosäuretransporter 2 (Lat2). Mct8 ist bei der Maus und beim Menschen während der Entwicklung stark in Neuronen und anderen Zelltypen des Gehirns exprimiert. LAT2 ist jedoch anders als bei der Maus beim Menschen während der Entwicklung in Neuronen nicht nachweisbar. Lat2 könnte also bei der Maus, jedoch nicht beim Menschen den Verlust von Mct8 während der Gehirnentwicklung kompensieren und somit den Unterschied zwischen beiden Phänotypen erklären. Die Untersuchung von Mct8-defizienten Mäusen konnte jedoch auch einen neuen Phänotyp aufdecken: das Fehlen von Mct8 führt bei Mäusen mit zunehmendem Alter zu Hyperplasien der Schilddrüse, die als papilläre Schilddrüsenkarzinome klassifiziert wurden. Bei einem Patienten mit Allan-Herndon-Dudley-Syndrom konnten hierauf ebenfalls hyperplastische Veränderungen der Schilddrüse gefunden werden. / Thyroid hormones are charged molecules and therefore need transporters to cross the cell membrane. One very specific transport protein is the monocarboxylatetransporter 8 (Mct8). Mutations in MCT8 lead to a severe form of X-linked mental retardation in humans in combination with very specific changes in thyroid hormone serum parameters. A mouse model of Mct8-deficiency was generated and compared to the human phenotype to be able to precisely analyze functions of Mct8 and mechanisms of the disease. Mct8-deficient mice do replicate the human phenotype concerning changes of thyroid hormones in serum. However, these mice did not show any morphological changes in the brain. This work could show for the first time changes in anxiety-related behaviour indicative of hyperthyroidism as well as changes in grooming behaviour indicative of hypothyroidism. This led to the hypothesis that other transporters exist that can compensate for the loss of Mct8. One candidate that has a similar expression pattern in different tissues and cell types of the brain is the L-type amino acid transporter 2 (Lat2). Mct8 is highly expressed in neurons and other cell types of mice and humans during development. LAT2 is in contrast to the mouse not detectable in human developing neurons. Therefore, Lat2 could compensate in the mouse but not in the human for the loss of Mct8 during brain development. This could explain the differences between both phenotypes. Nevertheless, the analysis of Mct8-deficient mice could also disclose a new phenotype: the loss of Mct8 leads to thyroid hyperplasia in mice that increases with age and could be classified as papillary thyroid carcinoma. Thereupon, hyperplastic changes of the thyroid could also be detected in a patient with Allan-Herndon-Dudley syndrome.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16959 |
| Date | 13 April 2011 |
| Creators | Wirth, Eva Katrin |
| Contributors | Kloas, Werner, Köhrle, Josef, Brix, Klaudia |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream, application/octet-stream |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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