Der Riechsinn zählt phylogenetisch zu den ältesten Sinnen des Menschen und besitzt im Alltag eine herausragende Bedeutung. Studien weisen darauf hin, dass Unterschiede der olfaktorischen Fähigkeiten zwischen Männern und Frauen bestehen. Es wurden auch Veränderungen des Riechvermögens während des Menstruationszyklus sowie während einer Schwangerschaft beschrieben. Weiterhin werden Riechstörungen einerseits im Zusammenhang mit Medikamenteneinnahme, darunter zum Beispiel Hormonersatztherapien, Kontrazeptiva, Radioiodtherapien oder Schilddrüsenhormonersatztherapien und andererseits im Rahmen verschiedener Krankheitsbilder, wie beispielsweise Schilddrüsendysfunktionen diskutiert. Als Erklärungsansatz werden die differenten Geschlechtshormonkonzentrationen in Betracht gezogen. Allerdings existieren nur wenige populationsbasierte, epidemiologische Studien, mit einer der LIFE-Erwachsenen-Studie vergleichbaren Anzahl eingeschlossener Probanden, die Zusammenhänge zwischen der tatsächlich vorliegenden Konzentration an Geschlechtsbeziehungsweise Schilddrüsenhormonen und dem olfaktorischen Identifikationsvermögen thematisierten. Das Ziel dieser Arbeit bestand einerseits in der Untersuchung von Zusammenhängen zwischen der Konzentration von Sexualhormonen und dem Riechvermögen unabhängig weiterer Einflussfaktoren, wie Lebensalter, Rauchstatus und Body-Mass-Index beziehungsweise Waist-to-Hip-Ratio (WHR). Untersucht wurden im Einzelnen: Luteinisierendes Hormon (LH), Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), bei weiblichen Probanden Estradiol und bei männlichen Probanden Gesamt-Testosteron, der Freie Androgen Index (FAI), das bioaktive Testosteron (BAT) sowie das berechnete Testosteron nach Vermeulen. Weiterführend sollten Zusammenhänge zwischen der Konzentration an Sexualhormon-bindenden Globulin (SHBG), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und dem Riechvermögen geprüft werden. Zudem sollten bei Männern der erreichte Score im AMS-Fragebogen und bei Frauen die Anzahl an Schwangerschaften sowie Lebendgeburten als mögliche das Riechvermögen beeinflussende Faktoren in die Untersuchungen einbezogen werden. Zum Anderem sollten Assoziationsanalysen zwischen olfaktorischen Vermögen und Schilddrüsenhormonen (Thyroidea-stimulierendes Hormon [TSH], Triiodthyronin [fT3], Thyroxin [fT4]) durchgeführt werden. Die Studienpopulation wurde durch 6998 zufällig ausgewählte Personen (3640 Frauen, 3358 Männer) im Alter zwischen 18 und 79 Jahren der Leipziger Allgemeinbevölkerung gebildet. 652 Frauen nahmen eine sexualhormonwirksame Medikation ein. Bei weiblichen Probanden erfolgten weitere Auswertungen hinsichtlich eines formal (nach Alter) definierten Menopausenstatus. Für Untersuchungen der Schilddrüsenhormone wurde die insgesamt 6928 Probanden, darunter 3592 Frauen und 3336 Männer, umfassende Studienpopulation hinsichtlich der Einnahme einer schilddrüsenwirksamen Medikation (ATC-Code H03) in Gruppen eingeteilt. 861 Frauen beziehungsweise 231 Männer nahmen entsprechende Medikamente ein. Das Riechvermögen wurde mit Hilfe des Sniffin‘ Sticks „Screening 12-Test“ (Burghart Messtechnik GmbH, Wedel, Deutschland) ermittelt. Null bis sechs korrekt erkannte Geruchsproben wurden als Anosmie, sieben bis zehn als Hyposmie sowie elf und zwölf korrekt erkannte Gerüche als Normosmie gewertet. Es erfolgte eine standardisierte Blutentnahme. Aus dem Serum der Blutproben wurde die Konzentration für fragestellungsrelevante Laborparameter vollautomatisiert mit dem System Cobas (Roche Diagnostics) bestimmt. Mit Hilfe von Fragebögen wurden neben Rauchstatus, einer Medikamenten- und Eigenanamnese, bei Frauen eine gynäkologische Anamnese und bei Männern die Aging Males‘ Symptoms (AMS) Rating Scale erhoben. Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mittels einer binären logistischen Regression. Sowohl ein steigendes Lebensalter als auch eine Zunahme des BMI beziehungsweise der WHR waren mit einer höheren Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer An-/Hyposmie assoziiert. Auch Rauchen unter Korrektur für Alter war, mit Ausnahme der Gruppe der Frauen, die eine sexualhormonwirksame Medikation einnahm, mit einer pathologischen Riechfunktion verbunden. Hingegen fand sich für die möglichen Einflussfaktoren Nasenatmung, Schnupfen in den letzten sechs Wochen und Heuschnupfen in keiner der Untersuchungsgruppen ein signifikanter Zusammenhang mit dem Riechvermögen. Eine jemals erfolgte Einnahme von Kontrazeptiva war, auch unabhängig von Rauchstatus und Alter (beziehungsweise BMI/WHR), mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer vorliegenden pathologischen olfaktorischen Funktion assoziiert. Dagegen wurde bezüglich einer durchgeführten Hormonersatztherapie, wie auch hinsichtlich der Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten kein Zusammenhang mit dem Riechvermögen gefunden. Die Assoziationsanalyse zwischen der im AMS-Fragebogen erreichten Punktzahl und der olfaktorischen Funktion der Probanden ergaben keinen signifikanten Zusammenhang. Ebenso fand sich in keinem der Regressionsmodelle für Testosteron eine Assoziation mit dem Riechvermögen. Bezüglich des BAT, FAI und freien Testosterons nach Vermeulen ergab sich univariat eine verminderte, während sich in bei den Männern hinsichtlich FSH-, SHBG- und LH-Spiegel eine zunehmende Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer An-/Hyposmie, auch unabhängig von Rauchstatus und BMI/WHR, ergab. Dagegen fand die genannte Assoziation adjustiert für Alter und Rauchstatus keine Bestätigung, sodass von einer Korrelation zwischen dem Lebensalter und den in die jeweiligen Modelle einfließenden Variablen auszugehen, die univariat zur statistischen Signifikanz der Ergebnisse führten. Eine zunehmende DHEAS-Konzentration war mit einer pathologischen olfaktorischen Funktion bei den männlichen Probanden unabhängig von Alter und Rauchstatus nachweisbar, während sich in beiden weiblichen Untersuchungsgruppen keine Assoziation darstellte. In den beiden weiblichen Studienpopulationen zeigte sich in den multivariaten Modellen kein Zusammenhang zwischen der SHBG-Konzentration und dem Riechvermögen. Univariat sowie kontrolliert für BMI/WHR und Rauchstatus war ein zunehmender FSHbeziehungsweise LH-Spiegel mit einer An-/Hyposmie verbunden. Unter Berücksichtigung von Alter und Rauchstatus allerdings zeigte sich ein solcher Zusammenhang nicht, sodass ein vorhandener altersabhängiger Effekt wahrscheinlich ist. Probandinnen mit sexualhormonwirksamer Medikation, die im Vergleich zur Referenzgruppe eine höhere Estradiolkonzentration im Blut aufwiesen, erreichten bessere Ergebnisse im Riechtest. Dies zeigte sich unabhängig von Rauchstatus und Alter (beziehungsweise BMI oder WHR). Mit zunehmender fT3-Konzentration im Blut waren bei Männern, die gegenwärtig keine medikamentöse Schilddrüsentherapie hatten, bessere Ergebnisse im Sniffin‘ Sticks „Screening 12 Test“ unabhängig von Alter und Rauchstatus zu erkennen. Dies zeigten auch die Untersuchungen bezüglich fT4 bei Frauen und Männer ohne eine schilddrüsenwirksame Medikation. In den übrigen Regressionsanalysen stellte sich in keiner der Studienpopulationen ein signifikanter Zusammenhang hinsichtlich der fT3-, fT4- beziehungsweise TSH-Konzentration und dem olfaktorischen Identifikationsvermögen dar. Die LIFE-Erwachsenen-Studie ist nach unserem Kenntnisstand die aktuell größte populationsbasierte, epidemiologische Studie, die es ermöglicht, den Zusammenhang zwischen den aktuellen Hormonspiegeln von Geschlechts- beziehungsweise Schilddrüsenhormonen und dem olfaktorischen Identifikationsvermögen bei Männern und Frauen zu untersuchen. Sie bietet anhand der genannten Ergebnisse Anhaltspunkte, welche Hormone als mögliche das Riechvermögen beeinflussende Faktoren für weiterführende Fragestellungen von Interesse sein können. Insbesondere wären auch experimentelle Betrachtungen, beispielsweise bezüglich einzelner Wirkungen und Wirkmechanismen der Hormone auf das olfaktorische System interessant. Zudem wären Folgeuntersuchungen der LIFE-Probanden zur Validierung der Ergebnisse, in welchen neben Riechschwellen- und Diskriminationstests zur Erfassung weiterer Ebenen der olfaktorischen Funktion, auch objektive olfaktorische Testverfahren, wie Bulbusvolumetrie oder Ableitung olfaktorisch evozierter Potentiale als weiterführende Methoden Anwendung finden, denkbar.:I. INHALTSVERZEICHNIS II. ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS III. ABBILDUNGSVERZEICHNIS IV. TABELLENVERZEICHNIS V. FORMELVERZEICHNIS 1. EINFÜHRUNG 1.1 Das olfaktorische System des Menschen 1.1.1 Das periphere olfaktorische System 1.1.2 Das zentrale olfaktorische System 1.2 Dysosmien 1.2.1 Epidemiologie und Bedeutung 1.2.2 Klassifikation von Riechstörungen 1.2.3 Diagnostik 1.3 Einflussfaktoren auf das Riechvermögen 1.4 Riechen und Hormone 1.4.1 Sexualhormone und der Riechsinn 1.4.2 Schilddrüsenhormone und der Riechsinn 2. FRAGESTELLUNG 3. MATERIAL UND METHODEN 3.1 Studienaufbau 3.2 Studienpopulation 3.3 Datenerhebung 3.4 Statistische Methoden 4. ERGEBNISSE 4.1 Sexualhormone 4.1.1 Charakteristik des Studienkollektivs 4.1.2 Riechvermögen 4.1.3 Sexualhormone 4.2 Uni- und multivariate Regressionsanalysen 4.3 Betrachtungen zu Schilddrüsenhormonen 4.3.1 Deskriptive Statistik 4.3.2 Uni- und multivariate Regressionsanalyse zu den Schilddrüsenhormonen 5. DISKUSSION 5.1 Diskussion der Risikofaktoren 5.2 Sexualhormone 5.3 Schilddrüsenhormone 5.4 Stärken und Limitationen der LIFE-Erwachsenen-Studie 6. ZUSAMMENFASSUNG 7. LITERATURVERZEICHNIS 8. ANLAGEN Anlage 1: Fallzahlen Anlage 2: Defintion der Quintilgruppen (hinsichtlich Analysen zu Sexualhormonen) Anlage 3: Regressionsmodelle Anlage 4: Charakteristik der Quintilgruppen (hinsichtlich Analysen zu Schilddrüsenhormonen) 9. SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 10. LEBENSLAUF 11. DANKSAGUNG

Schilddrüsenhormone benötigen als geladene Proteine Transporter um Zellmembranen zu durchqueren. Ein sehr spezifisches Transportprotein ist der Monocarboxylattransporter 8 (Mct8). Mutationen in MCT8 führen beim Menschen zu einer schweren X-gekoppelten mentalen Retardierung, die mit sehr speziellen Veränderungen der Schilddrüsenhormonwerte im Serum einher geht. Zur genaueren Untersuchung der Funktion von Mct8 sowie Mechanismen der Erkrankung wurde ein Knock-out Mausmodell für Mct8 generiert und mit dem menschlichen Phänotyp verglichen. Mct8-defiziente Mäuse replizieren den humanen Phänotyp in Hinsicht auf veränderte Schilddrüsenhormonparameter im Serum. Dennoch weisen diese Mäuse keine morphologischen Veränderungen des Gehirns auf. Ein in dieser Arbeit erstmalig nachgewiesenes ähnlich einer Hyperthyreose verändertes Angstverhalten sowie ein ähnlich einer Hypothyreose verändertes Putzverhalten führte zu der Hypothese, dass es andere Transporter gibt, die den Verlust von Mct8 kompensieren. Ein Kandidat mit einem ähnlichen Expressionsmuster in verschiedenen Geweben und auch in Zelltypen des Gehirns ist der L-Typ Aminosäuretransporter 2 (Lat2). Mct8 ist bei der Maus und beim Menschen während der Entwicklung stark in Neuronen und anderen Zelltypen des Gehirns exprimiert. LAT2 ist jedoch anders als bei der Maus beim Menschen während der Entwicklung in Neuronen nicht nachweisbar. Lat2 könnte also bei der Maus, jedoch nicht beim Menschen den Verlust von Mct8 während der Gehirnentwicklung kompensieren und somit den Unterschied zwischen beiden Phänotypen erklären. Die Untersuchung von Mct8-defizienten Mäusen konnte jedoch auch einen neuen Phänotyp aufdecken: das Fehlen von Mct8 führt bei Mäusen mit zunehmendem Alter zu Hyperplasien der Schilddrüse, die als papilläre Schilddrüsenkarzinome klassifiziert wurden. Bei einem Patienten mit Allan-Herndon-Dudley-Syndrom konnten hierauf ebenfalls hyperplastische Veränderungen der Schilddrüse gefunden werden. / Thyroid hormones are charged molecules and therefore need transporters to cross the cell membrane. One very specific transport protein is the monocarboxylatetransporter 8 (Mct8). Mutations in MCT8 lead to a severe form of X-linked mental retardation in humans in combination with very specific changes in thyroid hormone serum parameters. A mouse model of Mct8-deficiency was generated and compared to the human phenotype to be able to precisely analyze functions of Mct8 and mechanisms of the disease. Mct8-deficient mice do replicate the human phenotype concerning changes of thyroid hormones in serum. However, these mice did not show any morphological changes in the brain. This work could show for the first time changes in anxiety-related behaviour indicative of hyperthyroidism as well as changes in grooming behaviour indicative of hypothyroidism. This led to the hypothesis that other transporters exist that can compensate for the loss of Mct8. One candidate that has a similar expression pattern in different tissues and cell types of the brain is the L-type amino acid transporter 2 (Lat2). Mct8 is highly expressed in neurons and other cell types of mice and humans during development. LAT2 is in contrast to the mouse not detectable in human developing neurons. Therefore, Lat2 could compensate in the mouse but not in the human for the loss of Mct8 during brain development. This could explain the differences between both phenotypes. Nevertheless, the analysis of Mct8-deficient mice could also disclose a new phenotype: the loss of Mct8 leads to thyroid hyperplasia in mice that increases with age and could be classified as papillary thyroid carcinoma. Thereupon, hyperplastic changes of the thyroid could also be detected in a patient with Allan-Herndon-Dudley syndrome.

Background: There is sound evidence that the hypothalamic-pituitary-thyroid axis plays a role in mood regulation. Alterations in this axis, particularly low triiodothyronine syndrome, are a common neuroendocrine adaptation to semi-starvation in patients with anorexia nervosa (AN), who also frequently suffer from co-existing depressive symptoms. We therefore aimed to investigate the associations between pituitary-thyroid function and psychopathology, in particular depressive symptoms, at different stages of AN using a combined cross-sectional and longitudinal study design. Methods: Pituitary-thyroid status (FT3, free triiodothyronine; FT4, free thyroxine; conversion ratio FT3/FT4; TSH, thyroid-stimulating hormone) was assessed in 77 young acutely underweight females with AN (acAN) and in 55 long-term weight-recovered individuals with former AN (recAN) in a cross-sectional comparison to 122 healthy controls (HC). Further, pituitary-thyroid status of 48 acAN was reassessed after short-term weight-restoration. We performed correlation analyses of pituitary-thyroid parameters with self-reported measures of psychopathology. Results: AcAN showed significantly lower FT3, FT4, FT3/FT4 ratio, and TSH levels compared to HC. Pituitary-thyroid alterations were partly reversed after short-term weight-restoration. RecAN still had lower FT3 concentrations than HC. Lower FT3 concentrations and FT3/FT4 ratios were associated with more severe depressive symptoms in acAN, occurring prominently in cases of manifest low triiodothyronine syndrome. Longitudinally increasing FT3/FT4 ratios (change scores) were inversely correlated with depressive and general psychiatric symptoms after short-term weight-restoration. Conclusions: Our results suggest a potential modulation of the severity of depressive symptoms by temporarily decreased FT3 concentrations and inhibited thyroid hormone conversion (FT3/FT4 ratios) in acutely underweight AN. Associations between conversion ratios FT3/FT4 and psychopathology seem to persist across short-term weight-restoration. The findings of our study might have relevant clinical implications, ranging from thyroid monitoring to experimental low-dose thyroid hormone supplementation in certain patients with AN showing severe psychiatric impairment and overt thyroid hormone alterations.