Einleitung: Tiermodelle spielen für die Aufklärung pathophysiologischer Mechanismen und die Entwicklung erfolgsversprechender Therapieoptionen zentralnervöser Bewegungsstörungen eine unverzichtbare Rolle. Die Identifizierung von Gendefekten für die Parkinson-Krankheit und Dystonien ermöglichte die Generierung von Tiermodellen mit einer hohen „construct validity“. Weibliche transgene Thy1-aSyn Mäuse sowie DYT1 Knock-in (KI) Mäuse zeigen jedoch keine motorischen Störungen. In der vorliegenden Arbeit sollten zur Aufdeckung sensomotorischer Beeinträchtigungen, die bei Parkinson- und Dystoniepatienten beobachtet werden, detaillierte Untersuchungen des Verhaltens an diesen beiden Mausmodellen durchgeführt werden. Zielstellung: Zunächst sollte ein sensitiver Verhaltenstest konstruiert und entwickelt werden, bei dem sich ändernde sensorische Stimuli während der Ausübung der motorischen Aufgabe impliziert werden. Bei der Etablierung dieses sogenannten „adaptiven rotierenden Balkentests“ (ARB-Test) sollte auch der Einfluss des genetischen Hintergrunds bei Wildtyp-Mäusen evaluiert werden. Daraufhin sollte überprüft werden, ob dieser Test den Endophänotyp der weiblichen Thy1-aSyn Mäuse aufdecken kann. In dem DYT1 KI Mausmodell sollte der Frage nachgegangen werden, ob die Tiere Verhaltensdefizite in spezifischen Tests zeigen, die sensomotorische Verschaltungen untersuchen. Material und Methoden: Die mRNA-Expression von α-Synuclein in der Substantia nigra bei männlichen und weiblichen Thy1-aSyn Mäusen wurde mithilfe der quantitativen Echtzeit-PCR (qPCR) ermittelt. Im Anschluss an die Entwicklung des neuen Verhaltensapparates für den ARB-Test wurden Thy1-aSyn Tiere beider Geschlechter in diesem Versuch getestet und ihre Leistung den Ergebnissen auf etablierten motorischen Verhaltenstests („challenging beam test“, „pole test“) gegenübergestellt. Um den Einfluss des Hintergrundstammes auf das Verhalten der Tiere auf dem ARB-Test zu untersuchen, wurden Wildtypen der reinen C57BL/6J-Linie sowie Hybrid-Tiere des Stammes C57Bl/6J × DBA2 (BDF1) allen drei o. g. Versuchen unterzogen. Bei den Mäusen des DYT1 KI Modells wurde der „adhesive removal test“ und der ARB-Test zur Analyse der Sensomotorik durchgeführt. Im Vergleich dazu wurden vielfältige Verhaltensparameter in einer Reihe vorwiegend motorischer (Offenfeld-Test, „challenging beam test“, „pole test“, Zylinder-Test, Block-Test, Nestbau-Test) und kognitiver („y-maze test“) Verhaltenstests ausgewertet. Ergebnisse: Bei den weiblichen Thy1-aSyn Mäusen wurde eine geringere Expression des Transgens im Vergleich zu den männlichen Tieren festgestellt. Der neue ARB-Test wurde erfolgreich etabliert und konnte signifikante Verhaltensdefizite der weiblichen und männlichen Mutanten des Parkinson-Modells im Vergleich zu den Kontrolltieren aufdecken. Der genetische Hintergrund beeinflusste die Leistung der Wildtypen auf diesem Balkentest. Während die DYT1 KI Tiere in den rein motorischen und kognitiven Versuchen keine Beeinträchtigungen des Verhaltens zeigten, konnten der „adhesive removal test“ sowie der neue ARB-Test signifikante sensomotorische Defizite der KI Mäuse im Unterschied zu den Wildtypen zum Vorschein bringen. Schlussfolgerung: Im Thy1-aSyn Mausmodell konnte die Bedeutung der sensomotorischen Integration für die Ausprägung motorischer Defizite sowie für eine mögliche Kompensation solcher motorischen Beeinträchtigungen demonstriert werden. Hierfür hat sich der neu entwickelte, sensitive ARB-Test als geeignet herausgestellt. Die Aufdeckung von Beeinträchtigungen der Sensomotorik spricht auch bei den DYT1 KI Tieren für den Einfluss einer gestörten sensomotorischen Integration bei der Ausprägung der Symptomatik. Damit eignet sich dieses Mausmodell für die Untersuchung weiterer Parameter, die Auswirkungen auf die Aufdeckung des Phänotyps und die Penetranz der Erkrankung haben sowie um die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen zu erforschen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-225084 |
| Date | 29 May 2017 |
| Creators | Gerstenberger, Julia |
| Contributors | Universität Leipzig, Veterinärmedizinische Fakultät, Prof. Dr. Angelika Richter, Prof. Dr. Heidrun Potschka |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/pdf, application/zip |
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