Le développement d’agents anticancéreux s’étend de la découverte d’une cible thérapeutique à la commercialisation du médicament. La chimie médicinale intervient dans la conception et la synthèse de molécules. Les essais réalisés in vitro puis in vivo sont ensuite déterminants pour évaluer le mode d’action, l’efficacité et la sélectivité du principe actif. À cette étape, si une molécule n’est pas sélectionnée, son étude s’arrête. Afin de tirer profit du temps et de l’argent investis dans son développement, des stratégies s’inspirant de ces composés peuvent être utilisées, en modifiant leur structure afin d’améliorer leur efficacité. La première méthode exploitée ici consiste à synthétiser des molécules bifonctionnelles, incorporant le pharmacophore du principe actif d’intérêt, ainsi qu’un ligand capable d’induire la dégradation de sa cible. Ces molécules sont appelées AUTAC ou PROTAC, selon le mode de dégradation induit, soit l’autophagie ou la protéolyse. La deuxième méthode repose sur le développement de molécules hybrides, capables d’interagir avec différentes cibles. Deux principes actifs sont alors liés de manière covalente afin de synthétiser une nouvelle molécule dont les propriétés pharmacocinétiques diffèrent. L’hybride pourrait être ainsi plus efficace, cumulant les activités de ses deux ligands de base.
Pour viser les cellules cancéreuses, une stratégie attrayante est le ciblage de certaines voies métaboliques. L’ATP étant une source d’énergie essentielle pour l’intense prolifération des cellules cancéreuses, réduire sa production en ciblant la phosphorylation oxydative dans la mitochondrie et la glycolyse peut être un traitement efficace. Les dérivés de biguanides, comme la metformine, sont connus pour inhiber la phosphorylation oxydative. Par ailleurs, le NAD+ étant un cofacteur nécessaire à de nombreux processus biologiques essentiels, notamment la glycolyse, diminuer sa production peut alors induire des effets anticancéreux. De nouveaux dérivés de biguanides et d’inhibiteurs de la NAMPT sont donc synthétisés afin de développer des molécules bifonctionnelles ciblant le métabolisme des cellules cancéreuses. / The development of new anticancer agents covers all the steps from the discovery of a target to the commercialisation of a drug. Medicinal chemists are responsible for the design and synthesis of molecules but the future of the drug relies on their activity in vitro and in vivo. However, compounds that failed because of their lack of efficiency or selectivity can be reused to take advantage of the time and money invested on their development. To develop more potent drugs, these compounds can be modified using different strategies. One of them consists in synthesising bifunctional molecules, also called chimeras, incorporating a pharmacophoric moiety from the drug and a ligand inducing its target’s degradation. These molecular degraders are named according to the mode of degradation involved: AUTAC for Autophagy Targeting Chimera or PROTAC for Proteolysis Targeting Chimera. Another strategy is to design a dual targeting agent based on two different drugs bound covalently. The resulting hybrid is then able to interact with each ligand’s target but exhibits a new pharmacokinetic profile that might increase its efficiency.
Targeting cancer cell metabolism is an attractive strategy that can be applied to many different types of cancer. Since ATP is the main energy source of the cells, its production is necessary to insure the intense proliferation rate of cancer cells. Targeting the oxidative phosphorylation in mitochondria and the glycolysis, the two main ways to produce ATP, can be effective to inhibit the proliferation of cancer cells. Biguanides derivatives such as metformin are known to inhibit OXPHOS. Furthermore, NAD+ being an essential cofactor involved in many biological processes including glycolysis, targeting its production by the NAD salvage pathway allows the discovery of effective anticancer agents. New biguanides and NAMPT inhibitors derivatives are thus synthesized for the development of bifunctional molecules targeting the energy metabolism of cancer cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32935 |
| Date | 10 1900 |
| Creators | Vatté, Julie |
| Contributors | Schmitzer, Andreea-Ruxandra |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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