Le développement d’agents anticancéreux s’étend de la découverte d’une cible thérapeutique à la commercialisation du médicament. La chimie médicinale intervient dans la conception et la synthèse de molécules. Les essais réalisés in vitro puis in vivo sont ensuite déterminants pour évaluer le mode d’action, l’efficacité et la sélectivité du principe actif. À cette étape, si une molécule n’est pas sélectionnée, son étude s’arrête. Afin de tirer profit du temps et de l’argent investis dans son développement, des stratégies s’inspirant de ces composés peuvent être utilisées, en modifiant leur structure afin d’améliorer leur efficacité. La première méthode exploitée ici consiste à synthétiser des molécules bifonctionnelles, incorporant le pharmacophore du principe actif d’intérêt, ainsi qu’un ligand capable d’induire la dégradation de sa cible. Ces molécules sont appelées AUTAC ou PROTAC, selon le mode de dégradation induit, soit l’autophagie ou la protéolyse. La deuxième méthode repose sur le développement de molécules hybrides, capables d’interagir avec différentes cibles. Deux principes actifs sont alors liés de manière covalente afin de synthétiser une nouvelle molécule dont les propriétés pharmacocinétiques diffèrent. L’hybride pourrait être ainsi plus efficace, cumulant les activités de ses deux ligands de base. Pour viser les cellules cancéreuses, une stratégie attrayante est le ciblage de certaines voies métaboliques. L’ATP étant une source d’énergie essentielle pour l’intense prolifération des cellules cancéreuses, réduire sa production en ciblant la phosphorylation oxydative dans la mitochondrie et la glycolyse peut être un traitement efficace. Les dérivés de biguanides, comme la metformine, sont connus pour inhiber la phosphorylation oxydative. Par ailleurs, le NAD+ étant un cofacteur nécessaire à de nombreux processus biologiques essentiels, notamment la glycolyse, diminuer sa production peut alors induire des effets anticancéreux. De nouveaux dérivés de biguanides et d’inhibiteurs de la NAMPT sont donc synthétisés afin de développer des molécules bifonctionnelles ciblant le métabolisme des cellules cancéreuses. / The development of new anticancer agents covers all the steps from the discovery of a target to the commercialisation of a drug. Medicinal chemists are responsible for the design and synthesis of molecules but the future of the drug relies on their activity in vitro and in vivo. However, compounds that failed because of their lack of efficiency or selectivity can be reused to take advantage of the time and money invested on their development. To develop more potent drugs, these compounds can be modified using different strategies. One of them consists in synthesising bifunctional molecules, also called chimeras, incorporating a pharmacophoric moiety from the drug and a ligand inducing its target’s degradation. These molecular degraders are named according to the mode of degradation involved: AUTAC for Autophagy Targeting Chimera or PROTAC for Proteolysis Targeting Chimera. Another strategy is to design a dual targeting agent based on two different drugs bound covalently. The resulting hybrid is then able to interact with each ligand’s target but exhibits a new pharmacokinetic profile that might increase its efficiency. Targeting cancer cell metabolism is an attractive strategy that can be applied to many different types of cancer. Since ATP is the main energy source of the cells, its production is necessary to insure the intense proliferation rate of cancer cells. Targeting the oxidative phosphorylation in mitochondria and the glycolysis, the two main ways to produce ATP, can be effective to inhibit the proliferation of cancer cells. Biguanides derivatives such as metformin are known to inhibit OXPHOS. Furthermore, NAD+ being an essential cofactor involved in many biological processes including glycolysis, targeting its production by the NAD salvage pathway allows the discovery of effective anticancer agents. New biguanides and NAMPT inhibitors derivatives are thus synthesized for the development of bifunctional molecules targeting the energy metabolism of cancer cells.

Co-mentorship / Le cancer de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus létal, et cinquième cause de mort attribuable au cancer chez les femmes nord-américaines. La létalité de cette maladie est due notamment à sa détection tardive, à sa forte hétérogénéité, et à sa résistance au traitement. L’amélioration du sort des patientes atteintes du cancer de l’ovaire passera donc par une meilleure caractérisation de la maladie, ce qui inclut la découverte de biomarqueurs et le développement de voies de traitement efficaces. Pour ce faire, des modèles d’étude représentatifs et bien caractérisés sont nécessaires, et la nature hétérogène du cancer de l’ovaire souligne le besoin d’un grand nombre de modèles diversifiés sous plusieurs aspects. Les modèles cellulaires sont une option peu dispendieuse et facile à entretenir, avec lesquels il est possible d’effectuer des expériences à haut débit. La fiabilité des modèles cellulaires se base sur l’abondance et la diversité, où un grand nombre de lignées cellulaires issues de contextes cliniques et moléculaires variés sont requises pour dresser un portrait représentatif de la maladie. Dans le cadre de cette thèse, dix nouveaux modèles de cancer épithélial de l’ovaire, incluant des lignées de deux sous-types rares, sont décrits et caractérisés rigoureusement. Ces modèles sont diversifiés en phénotypes et en génotypes, et sont démontrés comme représentatifs de la maladie de laquelle ils sont issus. Ces nouvelles lignées, s’ajoutant à plusieurs autres dérivées dans notre laboratoire, pourront servir à étudier le cancer de l’ovaire sous plusieurs aspects. Notamment, un nombre de ces lignées ont servi à l’étude de la résistance au traitement aux inhibiteurs de la polymérase de poly(ADP-ribose) (PARP), une voie thérapeutique émergente des dix dernières années. Malgré des études prometteuses, plusieurs patientes ne répondent pas au traitement initial, ou cessent de répondre après une durée de traitement, menant à une rechute. Ces deux phénomènes, dits résistance intrinsèque et résistance acquise respectivement, nuisent grandement à la survie des patientes. À l’aide de lignées cellulaires initialement sensibles, nous avons développés des modèles de résistance acquise aux inhibiteurs de PARP par exposition prolongée. Ces lignées dérivées, en combinaison avec des lignées intrinsèquement résistantes, ont mené à la découverte d’un traitement combiné synergique entre les inhibiteurs de PARP et une autre classe de molécule, les inhibiteurs de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT). Cette enzyme étant responsable de la synthèse du substrat de PARP, la combinaison de ces deux thérapies éradique de façon efficace les modèles résistants, autant à résistance acquise qu’intrinsèque, et ralentit la croissance tumorale en modèle murin. Les inhibiteurs de PARP étant déjà approuvés, et les inhibiteurs de NAMPT étant déjà en essais cliniques, la combinaison de ces voies thérapeutiques serait facilement envisageable en clinique, et l’universalité de son efficacité pourrait drastiquement améliorer le sort de patientes atteintes du cancer de l’ovaire, n’ayant aucun autre recours efficace. / Ovarian cancer is the most lethal gynecological cancer, and fifth leading cause of cancer-related deaths in North American women. The lethality of this disease is notably due to its late detection, its strong heterogeneity, and its resistance to treatment. Improving the fate of ovarian cancer patients will require a better characterization of the disease, which includes discovering biomarkers and effective treatment options. To this effect, representative and well characterized study models are required, and the heterogeneous nature of ovarian cancer underlines the need for a vast number of models with diverse characteristics. Cellular models are an inexpensive and easy to maintain option, with which high throughput experiments are possible. The reliability of cellular models depends on their abundance and diversity, where a large number of cell lines from various clinical and molecular contexts are required to accurately represent the disease. In the context of this thesis, ten new models of epithelial ovarian cancer, including cell lines of two rare subtypes, are described and rigorously characterized. These models are diverse in phenotype and genotype, and are shown to accurately represent the disease from which they are derived. These new cell lines, in addition to many others described in our laboratory, will serve to better study ovarian cancer and its many facets. Notably, a number of these cell lines were used to study resistance to poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor treatment, an emerging therapy of the past ten years. Despite encouraging studies, a number of patients do not respond initially, or cease to respond after a length of treatment, leading to relapse. These two phenomena, dubbed intrinsic and acquired resistance respectively, greatly hinder patient survival. Using initially sensitive cell lines, we developed models of acquired PARP inhibitor resistance by prolonged exposure. These derived cell lines, along with intrinsically resistant cell lines, served to discover a synergistic combination treatment between PARP inhibitors and another class of drugs, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors. NAMPT as an enzyme is mainly responsible for synthesizing PARP’s substrate, and the combination of these two therapies effectively inhibits models of both intrinsic and acquired resistance, and slows tumor growth in mice. PARP inhibitors are already routinely used in the clinic, and NAMPT inhibitors are currently undergoing clinical trials, making this combination of therapeutic options easily conceivable for clinical use in the future, and the universality of its efficacy could drastically improve the fate of ovarian cancer patients who are out of options.