Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus commun diagnostiqué dans le monde entier. Les limites de la chimiothérapie à base de cisplatine ont incité les scientifiques à rechercher de nouveaux médicaments anti-cancéreux à base de métal. Les complexes à base d’or(III) ont été parmi les plus largement étudiés puisqu’ils ont montré une plus importante cytotoxicité in vitro que le cisplatine ainsi que des activités anti-cancéreuse in vivo dans le CCR, mais leur utilisation clinique a été limitée en raison de leur faible stabilité dans des conditions physiologiques. De nouveaux complexes à base d’or(III) couplés à la porphyrine [or(III)/chlorure d’adamantane-porphyrine (SN1) et or(III)/chlorure de mono-acétateporphyrin (SN2)] avec une stabilité en solution aqueuse améliorée ont été synthétisés. SN1 et SN2 réduisent la survie des lignées humaines HT-29 et HCT-116 de CCR, causent l'arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M, et nous avons observé une diminution de l'expression de la cycline B1 et de la kinase « cyclindépendant 1 » (Cdk1) avec une surexpression de la forme active de p53, p21 et de « Bcl-2-associated X » (Bax). En outre, SN1 et SN2 induisent l’apoptose par la voie intrinsèque, puisqu'ils mènent au clivage de la caspase 9, la caspase 3 et la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) tout en augmentant l’expression de Bax. La phosphatidylinositol-3-kinase/protéine kinase B (PI3K/Akt), le facteur nucléaire κB (NF-κB) et l’ « extracellular signal-regulated kinase » (ERK) sont importants pour la survie cellulaire et la prolifération. SN1 et SN2 entrainent une diminution de l'activité d'Akt où la forme phosphorylée diminue avec le temps, mais aussi ils causent une diminution importante dans la phosphorylation d'ERK et l'activité de NF-κB. Finalement, les complexes SN1 et SN2 ciblent la voie p38/« mitogen-activated protein kinase » (MAPK) entrainant une augmentation de l'expression de la cyclooxygenase-2 et de son produit enzymatique la prostaglandine E2. / Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer diagnosed worldwide. The limitations of cisplatin-based chemotherapy have prompted intense interest among scientists to search for alternative metal-based anticancer medicines. Gold(III) complexes have been among the most widely investigated since they showed higher cytotoxicity than cisplatin and promising in vitro and in vivo anticancer activities in CRC but their clinical usefulness has been limited by their poor stability under physiological conditions. A novel gold(III) porphyrin complexes [gold(III) porphyrin-adamantane chloride (SN1) and gold(III) porphyrin mono-acetate chloride (SN2)] with improved aqueous stability were synthesized. SN1 and SN2 reduced the survival of human CRC HT-29 and HCT-116 cell lines, caused cell cycle arrest in G2/M phase, and we observed downregulation of the expression of cyclin B1 and cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1) along with up-regulation of the active form of p53, p21 and Bcl-2–associated X (Bax). Furthermore, SN1 and SN2 induced apoptosis by the intrinsic pathway, since they lead to the cleavage of caspase 9, caspase 3 and poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), and up-regulating Bax. Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt), nuclear factor-κB (NF-κB) and extracellular signal-regulated kinases (ERK) are important for cell survival and proliferation. SN1 and SN2 lead to decrease in the activity of Akt where thephosphorylated form decreased with time as well as they caused an important decrease in the phosphorylation of ERK and activity of NF-κB. Finally, SN1 and SN2 complexes affected p38/mitogenactivated protein kinase (MAPK) pathway then we recorded an increase in the cyclooxygenase-2 expression and its enzymatic product prostaglandin E2.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LIMO0086 |
| Date | 15 December 2017 |
| Creators | Dandash, Fatima |
| Contributors | Limoges, École Doctorale des Sciences et de Technologie (Beyrouth), Liagre, Bertrand, Léger, David, Karam, Walid, Diab-Assaf, Mona |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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