In dieser post-hoc Analyse der 4D Studie wurde evaluiert, in welchem Maße endotheliale Dysfunktion und Inflammation für die deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität terminal niereninsuffizienter Patienten verantwortlich sind. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 1255 Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die multizentrisch, randomisiert und kontrolliert mit 20 mg Atorvastatin pro Tag oder Placebo behandelt wurden. Nutzen und Risiken dieser Therapie in Hinblick auf den primären Endpunkt bestehend aus kardialem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall wurden über einen medianen follow-up Zeitraum von vier Jahren evaluiert. Bei diesem Kollektiv wurden die Biomarker ADMA, SDMA, H-Arginin und SCRP gemessen und mit Hilfe eines multivariaten Cox-Regressionsmodells hinsichtlich ihres prädiktiven Wertes in Bezug auf Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. SCRP wurde zusätzlich in Relation zu dem traditionellen kardiovaskulären Biomarker LDL-Cholesterin analysiert und der Einfluss von Atorvastatin auf die untersuchten Marker erforscht.
Im Folgenden werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst.
Patienten der zweiten Quartile (ADMA >0,77 bis ≤0,86 µmol L-1) hatten ein um 66% höheres Risiko einen Myokardinfarkt (HR 1.66, 95% KI 1.12-2.46) und ein um 36% höheres Risiko den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen (HR 1.36, 95% KI 1.05-1.77) als Patienten der ersten Quartile (ADMA ≤0,77 µmol L-1).
SDMA war mit einer erhöhten Inzidenz von Schlaganfällen verbunden. Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden war für Patienten aus Quartile 3 (SDMA >2,45 bis ≤2,96 µmol L-1) um 125% (HR 2.25, 95% KI 1.24-4.11) und für Patienten aus Quartile 4 (SDMA >2,96 µmol L-1) um 90% (HR 1.89, 95% KI 1.02-3.53) höher als für Patienten aus Quartile 1.
In Abhängigkeit des H-Arginin-Wertes sank das Risiko des plötzlichen Herztodes und der Gesamtmortalität: Patienten in Quartile 4 (>1,4 µmol L-1) hatten ein um 51% niedrigeres Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben als Patienten in Quartile 1 (≤0,87 µmol L-1) (HR 0.49, 95% KI 0.29-0.85). Das Risiko der Gesamtmortalität war in Quartile 3 (>1,1 bis ≤1,4 µmol L-1) (HR 0.78, 95% KI 0.62-0.99) und 4 (HR 0.65, 95% KI 0.50-0.84) im Vergleich zu Quartile 1 am niedrigsten.
Sensitives CRP als Baseline-Parameter wurde als Prädiktor für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt (HR 1.10, 95% KI 1.01-1.18) und die Gesamtmortalität (HR 1.25, 95% KI 1.17-1.33) identifiziert. Ebenso war der Mittelwert zweier Messungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert: Das Risiko einen Schlaganfall (HR 1.20, 95% KI 1.01-1.42) oder den plötzlichen Herztod (HR 1.20, 95% KI 1.05-1.37) zu erleiden stieg um 20% pro Einheit Anstieg in logarithmisch-transformiertem CRP, das den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen um 10% (HR 1.10, 95% KI 1.02-1.20) und die Gesamtmortalität um 30% (HR 1.30, 95% KI 1.21-1.39). Patienten, deren SCRP-Wert initial unterhalb des Medians von 5 mg L-1 lag und im Verlauf um mehr als 100% anstieg, hatten ein um mehr als 4fach erhöhtes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden (HR 4.07, 95% KI 1.20-13.78) und ein um mehr als 60% erhöhtes Risiko zu versterben (HR 1.63, 95% KI 1.08-2.45) als Patienten, deren SCRP im Verlauf um 47,3% fiel.
LDL in Kombination mit SCRP zeigte sich hier nicht prädiktiv für kardiovaskuläre Ereignisse.
Die Atorvastatin-Behandlung beeinflusste außer dem LDL-Cholesterin keinen der untersuchten Parameter. In der Subgruppe der Patienten mit den höchsten CRP-Werten fand sich eine erhöhte Schlaganfallinzidenz unter denen, die mit Atorvastatin behandelt wurden.
Insgesamt stellen hohes SDMA und SCRP als Verlaufsparameter im Gegensatz zu ADMA und H-Arginin unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Schlaganfällen bei Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dar. / The underlying post-hoc analysis was carried out based on the data of the 4D study. Main goal was to elucidate the impact of endothelial dysfunction and inflammation on the extended morbidity and mortality of patients with end-stage renal disease. Patients’ collective consisted of 1255 patients, dependent on haemodialysis treatment and suffering from type 2 diabetes mellitus. The multicentre study was carried out fully randomized to avoid any bias. Patients were either treated with a daily dose of 20 mg of atorvastatin or received matching placebo. The impact on death from cardiac causes, myocardial infarction and stroke were evaluated over a median follow-up period of 4 years. Detected biomarkers were ADMA, SDMA, homoarginine and SCRP. Statistical evaluation was carried out using a multivariate Cox's proportional hazards model with respect to the response on stroke and cardiovascular events. Furthermore, in case of SCRP, the relationship between the state-of-the-art biomarker LDL cholesterol and the impact of atorvastatin on the respective markers were investigated. Hereafter, the major insight are briefly summarized:
In comparison to patients of the first quartile (ADMA ≤0.77 µmol/L), patients of the second quartile (ADMA >0.77 to ≤0.86 µmol/L) had a by 66% (HR 1.66, 95% CI 1.12-2.46) increased risk of myocardial infarction as well as a 36% increased risk of suffering from the combined cardiovascular endpoint (HR 1.36, 95% CI 1.05-1.77).
SDMA was associated with a higher incidence of stroke. As compared to quartile 1 (SDMA ≤0.87 µmol), the risk of suffering from stroke in quartile 3 (SDMA >2.45 to ≤2.96 µmol/L) and 4 (SDMA >2.96 µmol/L) was increased by 125% (HR 2.25 95% CI 1.24-4.11) and 90% (HR 1.89, 95% CI 1.02-3.53), respectively.
Risk of sudden death and all-cause mortality were diminished as a function of homoarginine level. Hence, patients in quartile 4 (>1.4 µmol/L) had a 51% (HR 0.49, 95% CI 0.29-0.85) lower risk of sudden death than patients in quartile 1 (≤0.87 µmol/L). Lowest risk of all-cause mortality was found among patients of quartile 3 (>1.1 to ≤1.4 µmol/L) (HR 0.78, 95% CI 0.62-0.99) and 4 (HR 0.65, 95% CI 0.50-0.84).
Baseline sensitive CRP was identified as predictive parameter of combined cardiovascular endpoint (HR 1.10, 95% CI 1.01-1.18) and all-cause mortality (HR 1.25, 95% CI 1.17-1.33). Furthermore, the mean average of two measurements was associated with a higher risk of cardiovascular event: risk of stroke (HR 1.20, 95% CI 1.01-1.42) or sudden death (HR 1.20, 95% CI 1.05-1.37) was increased by 20% per unit of logarithmic transformed SCRP; risk of combined cardiovascular endpoint and all-cause mortality were increased by 10% (HR 1.10, 95% CI 1.02-1.20) and 30% (HR 1.30, 95% CI 1.21-1.39), respectively. In case of patients with an initial SCRP level below the median of 5 mg/L, a drop in SCRP level by 47.3% or more during treatment was found to be beneficial with respect to stroke and all-cause mortality as compared to a level-increase of more than 100%. For the latter, the risk to suffer from stroke was found to be more than 4-fold higher (HR 4.07, 95% CI 1.20-13.78) and the risk of all-cause mortality was increased by more than 60% (HR 1.63, 95% CI 1.08-2.45).
LDL in combination with SCRP was not found to be predictive of cardiovascular events.
LDL cholesterol was the only parameter affected by atorvastatin treatment. Moreover, amongst the subgroup of patients with high levels of SCRP, atorvastatin was even found to increase the risk of stroke.
In a nutshell, ADMA and homoarginine were not found to be predictive. Elevated SDMA and SCRP as a follow-up parameter, however, were identified as predictive for stroke for haemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:12360 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Link, Daniela |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_mit_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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