L'incidence des Lymphomes non-Hodgkiniens a connu un essor fulgurant ces dernières années en dépit d'indiscutables progrès thérapeutiques. Cette progression reste encore inexpliquée et l'identification de facteurs de risque et mécanismes sous-jacents constituent un enjeu majeur de santé publique. Ma thèse s'inscrit dans cette démarche et a visé à mieux comprendre 1) l'étiologie et 2) le développement de ces hémopathies. Les translocations chromosomiques impliquant des loci immuns sont à la fois initiatrices et signatures des hémopathies et peuvent résulter d'un défaut de la recombinaison VDJ à l'exemple de la t(14;18) et t(11;14) dans les lymphomes folliculaire (LF) ou du manteau et t(10;14) dans les leucémies T. Cependant les facteurs à l'origine des cassures oncogéniques restent méconnus et leur exploration a constitué le 1er objectif de ma thèse. Le 2nd axe de ma thèse a porté sur l'étiologie du processus de transformation d'une cellule prétumorale avec comme modèle le LF. La t(14 ;18) est nécessaire mais insuffisante à la pathogenèse du FL et la preuve en est que des cellules t(14;18)+ sont décrites à taux variables (~10-6) dans le sang d'individus sains(IS). Ces cellules "LF-Like" portent un ensemble d'anomalies génomiques typiques du LF pouvant bien représenter des précurseurs du LF à différents stades d'évolution. Leur persistance et évolution clonale chez l'IS suggèrent l'existence de niches prétumorales, possiblement dans les organes lymphoïdes (rate/ganglions/moelle osseuse). Je me suis donc intéressée à l'identification de ces niches prétumorales et à la capacité des "LF-like" à disséminer et acquérir des hits secondaires clé de leur évolution vers le LF / Non Hodgkin Lymphomas have shown an increasing incidence in western countries over the last decades. As etiologic factors still remain elusive, it is clearly of critical importance to better define risk factors and early steps of lymphomagenesis and progression. Chromosomal translocations juxtaposing oncogenes to immune locus thereby deregulating oncogenic expression are hallmarks of lymphoid neoplasms; examples are t(14;18) and t(11;14) in Follicular (FL) and Mantle Cell lymphomas and t(10;14) in T Leukemias. Though it is assumed that the break at the immune locus is due to physiological VDJ recombination, the origin of the break at the oncogene remains unknown. In line with this, my 1st aim was to identify factors involved in the initiation of breaks at the oncogenic locus. My 2nd aim concerned the mechanisms governing evolution of a pre-malignant cell clone into the multiple steps of lymphomagenesis with FL, a B-cell neoplasm as model. T(14;18) translocation is a critical early event in the natural history of FL. However it is now clear that t(14;18) alone is not sufficient and that acquisition of synergistic oncogenic hits are required for malignant transformation. Indeed, it has been reported that t(14;18) cells are present at variable rates in blood of healthy individuals (HI) with yet uncertain significance. We recently demonstrated that in HI t(14;18) cells constitute an expanding population of atypical B-cells displaying geno/phenotypic features of FL suggesting that those cells could be bona-fide FL precursors prone to constitute potent premalignant niches. In the 2nd part of my PhD, I questioned the ability of these so-called "FL-Like" cells to seed pretumoral niches in lymphoid organs (spleen/lymph nodes/bone marrow) and to disseminate and acquire secondary transforming hits as their FL counterparts.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010AIX22095 |
| Date | 25 October 2010 |
| Creators | Sungalee, Jocelyne Stéphanie |
| Contributors | Aix-Marseille 2, Nadel, Bertrand, Roulland, Sandrine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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