Notre équipe a entrepris des travaux qui ont permis d’établir un lien causal entre la production autocrine de hGH et la stimulation des propriétés prolifératives, anti-apoptotiques, migratoires et invasives des cellules carcinomateuses mammaires humaines. Ces travaux permettent aujourd’hui de considérer l’action de la hGH autocrine comme celle d’un véritable oncogène. Mon travail de thèse s’est intéressé à comprendre les effets de la hGH autocrine dans la progression tumorale mammaire selon deux axes de recherche. Le premier étant de définir le rôle de la GH autocrine dans l’angiogenèse tumorale et le second de déterminer les interactions entre la voie de signalisation de la GH autocrine et la voie de signalisation Wnt. Nous avons démontré dans notre première étude que la production autocrine de hGH par les cellules carcinomateuses mammaires MCF7 favorise la prolifération, la survie, la migration et l’invasion des cellules micro-vasculaires endothéliales HMEC1, ainsi que leurs capacités à former des tubes in vitro. Ces effets cellulaires observés sont médiés par le GHR à exprimé sur les cellules endothéliales et sont la conséquence d’une augmentation d’expression du facteur pro-angiogénique VEGF-A. L’utilisation de l’antagoniste du VEGF-A, le bevacizumab, inhibe les effets vasculaires induits par la hGH autocrine. Ces effets retrouvés in vivo soulignent la pertinence de la production de GH autocrine par les cellules cancéreuses mammaires. Grâce à un modèle de xénogreffe de cellules carcinomateuses mammaires humaines nous avons montré que le développement soutenu de l’angiogenèse et de la lymphogenèse tumorales sont activés par la GH autocrine. La production de hGH autocrine par les cellules cancéreuses mammaires est donc un acteur de l’expansion du réseau vasculaire des cancers du sein. La voie de signalisation Wingless (Wnt) est un déterminant critique du contrôle cellulaire durant le développement mais également chez l’adulte. Nous avons démontré que la hGH autocrine stimule l’expression de différents acteurs de la voie Wnt et notamment la protéine sécrétée WNT4. Une surexpression de WNT4 est identifiée sur des biopsies de cancer du sein par rapport au sein normal. La production de WNT4 exerce un effet synergique avec la GH autocrine sur la stimulation de la prolifération des cellules carcinomateuses mammaires par un mécanisme dépendant de JAK2. Surexprimé dans des cellules épithéliales mammaires humaines, WNT4 stimule leurs propriétés prolifératives, anti-apoptotiques et migratoires et induit la formation de colonies en agar. Ces effets sont médiés par l’activation transcriptionnelle et traductionnelle de protéines clés du cycle et de la survie cellulaires. Des changements phénotypiques sont induits par la surexpression de WNT4 dans les cellules épithéliales mammaires et associés à l’augmentation d’expression de marqueurs mésenchymateux, d’acteurs du remodelage du cytosquelette et d’activateurs de la migration cellulaire. La progression tumorale mammaire humaine est donc induite par les effets autocrines de la hGH sur la production de WNT4 et la surexpression épithéliale mammaire de WNT4 permet l’établissement d’un phénotype pré-oncogénique / Studies of our group demonstrated that autocrine human growth hormone promotes proliferation, apoptotic resistance, invasion and migration of human mammary carcinoma cells. The objective of my Ph.D was to understand the role of autocrine hGH in mammary tumour progression following two aspects. On one hand, characterising its impact on tumour angiogenesis and then analysing the crosstalk between GH and Wnt signalling pathways. In the first part, we demonstrated that autocrine hGH from human mammary carcinoma cell line MCF- 7, stimulates proliferation, survival, migration and invasion of human microvascular endothelial cell line and enhances in vitro tubulogenesis. These effects are mediated through the hGHR and stimulates the expression of the proangiogenic factor VEGF-A. Antagonizing VEGF-A action with bevacizumab inhibited the proangiogenic actions of autocrine hGH in vitro. Using a xenograft nude mice model we have shown that sustained angiogenesis and lymphangiogenesis are activated by autocrine hGH production by mammary carcinoma cells. Thus, autocrine hGH participates in the expansion of the vascular network during breast cancer formation. The Wingless (Wnt) signalling pathway is an important actor during embryonic development and in the adult. Here, we showed that autocrine hGH stimulates the expression of several actors of the Wnt pathway, including WNT4. Human breast cancer biopsies overexpressed WNT4 as compared to normal breast. WNT4 production is JAK2 kinase-dependent and synergizes with autocrine hGH on mammary carcinoma cell proliferation. Forced expression of WNT4 in normal human mammary epithelial cell lines stimulates their proliferative, survival and migratory capacities and the formation of colonies in soft agar. These effects are mediated through the transcriptional and translational activation of key regulators of cell cycle and survival. Phenotypic changes are induced by forced expression of WNT4 in mammary epithelial cells and associated with increased expression of mesenchymal markers, cytoskeletal remodelling factors and cell migration activators. Human breast cancer progression is thus activated by autocrine effects of hGH on WNT4 expression and deregulated expression of WNT4 in mammary epithelial cells induces the establishment of a pre-tumorigenic phenotype
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010LYO10131 |
| Date | 19 July 2010 |
| Creators | Vouyovitch, Cécile |
| Contributors | Lyon 1, Mertani, Hichem Claude |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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