La préparation de y-lactols et méthylène-y-lactols a été réalisée via un processus monotope, alternative efficace à la réaction de Ueno-Stork, qui implique la cyclisation radicalaire d’acétal aluminiques alpha-halogéné à basse température. La réaction d’oxydation in situ des espèces aluminiques obtenues après cyclisation de type 5-exo-dig permet de conduire à des buténolides énantio-enrichis polysubstitués dans des conditions très douces. Cette approche a été comparée avec des conditions de cyclisation classiques d’esters alphahalogénés à plus haute température. Des expériences de marquage au deutérium ont permis de mettre en évidence le transfert 1-5 d’atome d’hydrogène (1,5- HAT) qui se produisent à haute température et les conséquences de celle-ci dans l’épimérisation de centres stéréogènes. Une étude mécanistique combinant des analyses RMN 13C-Inept DOSY à basse température et des calculs DFT nous a permis de proposer une structure pour les espèces aluminiques impliquées et de réaliser une étude de la diastéréosélectivité des réactions de cyclisation 5-exo-trig et 5-exo-dig. Cette étude in silico nous ont permis d’envisager un contrôle du centre C3 lors de la cyclisation grâce à un transfert de chiralité du centre acétalique, formé de façon stéréosélective par réduction d’esters alpha-halogénés énantiomériquement enrichis. Ces prédictions ont été validées à travers la synthèse de diols 1-4 et dans l’élaboration de motifs tétrahydrofuranes tétrasubstitués optiquement enrichis. / The preparation of y-lactols and methylene-y-lactols was achieved via a one-pot procedure, which represents a useful alternative to the classical Ueno-Stork reaction and involves the radical cyclisation of alphahaloaluminium acetals at low temperature. The oxidation in situ of the cyclic aluminium acetal species resulting from a 5-exo-dig process led to enantioenriched butenolides under mild reaction conditions. This approach compared favorably with the classical reaction conditions for the cyclisation of alphabromoesters at high temperature. Deuterium-labelling experiments allowed us to highlight 1,5-hydrogen atom transfers that occur at thigh temperature and are responsible for epimerization reactions. A mechanistic study combining 13C-Inept DOSY NMR analyses at low temperature and DFT calculations allowed us to propose a structure for the aluminium acetal species involved and to conduct a systematic study of the diastereoselectivity of the 5-exo-trig and 5- exo-dig radical cyclisation. Thanks to this study in silico, the control of stereocentre at C3 could be envisaged via a chirality transfer from the aluminium acetal centre, obtained in a diastereoselective reduction of enantioenriched bromoesters. This prediction proved to be correct and was illustrated through the stereoselective synthesis of diols 1-4 and tetrasubstituted tetrahydrofurans.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017NANT4045 |
| Date | 25 October 2017 |
| Creators | Rouaud, Jean-Christophe |
| Contributors | Nantes, Dénès, Fabrice, Renaud, Philippe, Lebreton, Jacques |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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