Le système rénine-angiotensine-aldostérone est impliqué dans la physiopathologie de
l’insuffisance cardiaque (IC). L’inhibition de l’aldostérone par les antagonistes du récepteur
aux minéralocorticoïdes (ARM), la spironolactone et l’éplérénone, est associée à une
réduction de morbidité et mortalité. Or, la spironolactone est un antagoniste non sélectif, avec
des effets hors-cibles sur d’autres récepteurs stéroïdiens. Des données suggèrent qu’elle
pourrait avoir un effet défavorable sur l’homéostasie du glucose, avec une augmentation en
hémoglobine glyquée (HbA1c), un marqueur de contrôle du glucose à long terme. Au contraire,
l’éplérénone semble exercer un effet neutre. Les objectifs de cette thèse de doctorat sont les
suivants : 1) Assembler toutes les connaissances dans la littérature au sujet de l’effet
glycémique des ARM; 2) Évaluer le risque de développement de diabète avec la
spironolactone chez les patients IC; 3) Analyser si la spironolactone peut moduler l’effet
glycémique d’autres médicaments utilisés en IC; 4) Comparer la spironolactone à l’éplérénone
sur des marqueurs de glucose chez les patients IC avec dérèglements glycémiques. Quatre
projets ont été effectués afin de répondre à ces questions. Premièrement, une revue
systématique a permis d’identifier toutes les études publiées contenant de l’information sur
l’effet glycémique des ARM. Les résultats étaient hétérogènes, mais ont suggéré que l’effet est
dépendant de la pathologie et serait potentiellement néfaste dans les maladies à haut risque
d’évènements cardiovasculaires. Une méta-analyse d’études en diabète indique que l’effet à
long terme serait non significatif. Le deuxième projet utilise une cohorte de patients IC de
bases de données administratives entre 1995 et 2009 (suivi jusqu’en 2010). Nous n’avons pas
détecté d’association significative entre l’utilisation de la spironolactone et le risque de
diabète. Par contre, l’étude a démontré qu’un âge plus jeune, la digoxine, et les
corticostéroïdes augmentent le risque de diabète. Le troisième projet est une sous-étude d’une
étude clinique CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor plus high
dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins in
patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) chez des patients IC traités
avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion à l’angiotensine et le candésartan, antagoniste
du récepteur à l’angiotensine II. Ces classes pharmacologiques ont des effets bénéfiques sur la
glycémie. En comparant les patients traités aussi avec la spironolactone versus les patients
sans ARM, nous n’avons pas trouvé que la spironolactone module l’effet bénéfique du
candésartan sur le métabolisme du glucose. Le dernier projet consiste d’une étude prospective,
multicentrique, randomisée, contrôlée à double-insu : SNOW (A comparison of the effects of
selective and non selective mineralocorticoid antagonism on glucose homeostasis and lipid
profile of heart failure patients with glucose intolerance or type 2 diabetes). Elle compare,
pendant 16 semaines, la spironolactone à l’éplérénone sur des marqueurs glycémiques,
notamment, l’HbA1c, chez 62 patients IC avec diabète de type II ou intolérance au glucose.
Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes. En résumé, les résultats de
cette thèse indiquent que les ARM ne présentent pas de risque de détérioration du contrôle du
glucose sur une durée modérée à longue en IC. / The renin-angiotensin-aldosterone system is involved in the pathophysiology of heart failure
(HF). The inhibition of aldosterone by mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs),
spironolactone and eplerenone, is associated with a reduction in morbidity and mortality.
However, spironolactone is a non selective antagonist, with off-target effects on other steroid
receptors. There is some evidence suggesting that it may have an unfavorable effect on
glucose homeostasis, with an increase in glycated hemoglobin (HbA1c), a marker of long-term
glucose control. On the contrary, eplerenone seems to exert a neutral effect. The objectives of
this doctoral thesis were the following: 1) Compile all current knowledge in the literature on
the subject of MRAs’ glycemic effects; 2) Evaluate the risk of developing diabetes with
spironolactone in HF patients; 3) Analyze if spironolactone may modulate the glycemic effects
of other medications used in HF; 4) Compare spironolactone to eplerenone on markers of
glucose control in HF patients with glycemic disorders. Four projects were conducted in order
to meet these objectives. Firstly, a systematic review allowed us to identify all published
studies containing information on MRAs’ glycemic effects. The literature search yielded
heterogenous results; however, it suggested that the effect was disease-specific and would be
potentially harmful in diseases with a high risk of cardiovascular events. A meta-analysis of
studies in diabetes insinuated that the effect is non significant on a long-term basis. The
second project uses a cohort of HF patients from administrative databases between 1995 and
2009 (follow-up till 2010). We did not detect a significant association between the use of
spironolactone and the risk of diabetes. On the other hand, the study demonstrated that
younger age, digoxin, and corticosteroids increase the risk of diabetes. The third project is a
substudy of a clinical trial CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor
plus high dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins
in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) among HF patients treated
with an angiotensin converting enzyme inhibitor and candesartan, an angiotensin II receptor
blocker. These pharmacological classes have beneficial effects on glycemia. By comparing
patients also treated with spironolactone versus patients without an MRA, we did not find that
spironolactone alters the effect of candesartan on glucose metabolism. The last project
consisted of a prospective, multicenter, randomized, controlled, double-blind trial: SNOW (A
comparison of the effects of selective and non selective mineralocorticoid antagonism on
glucose homeostasis and lipid profile of heart failure patients with glucose intolerance or type
2 diabetes). It compares, for 16 weeks, spironolactone to eplerenone on glycemic markers,
notably, HbA1c, among 62 HF patients with type II diabetes or glucose intolerance. There was
no significant difference between groups. In summary, the research results from this thesis
reveal that, in HF, MRAs do not present additional risks of deterioration in glucose control
over a moderate to long period.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/23997 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Korol, Sandra |
| Contributors | De Denus, Simon, White, Michel |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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