Les hémorphines représentent une classe de peptides cryptiques bioactifs issus de la protéolyse de la chaîne ß de l'hémoglobine dont la présence in vivo a souvent été associée à des conditions physiologiques ou pathologiques particulières, comme les cancers. De ce fait, l'hypothèse d'utiliser ces peptides comme marqueur de pathologies avaient déjà été posé. Des études récentes au laboratoire ont montré que leur concentration sérique des hémorphines était diminuée chez les patients diabétiques. Nous avons travaillé sur une cohorte de 120 patients atteints de diabète de type 1 et 2 et nous avons étudié les différentes hypothèses permettant d'expliquer cette diminution : métabolisme des hémorphines, impact de la glycation de l'hémoglobine sur la libération des peptides. De plus, nous avons cherché à connaître le rôle de LVVH7 dans la signalisation insulinique. Les résultats obtenus suggèrent que la diminution de la concentration sérique des hémorphines de type 7 est spécifique du diabète mais que la glycation de l'hémoglobine n'a pas d'impact sur la libération des hémorphines. Parallèlement à cette étude, nous avons caractérisé les hémorphines de type 7 dans le microenvironnement du cancer broncho-pulmonaire. La cathepsine D, enzyme impliquée dans la libération de LVVH7 et VVH7 ainsi que dans le microenvironnement tumoral, a été étudié dans des cultures de lignées de cancers broncho-pulmonaires acidifiée et donc propice à la progression tumorale. Les résultats ont permis de confirmer la présence de la cathepsine D dans le surnageant de cultures des cellules cancéreuses. De plus, nous avons montré la libération d'hémorphines de type 7 dans des milieux de culture acidifiés.

Les hémorphines représentent une classe de peptides cryptiques bioactifs issus de la protéolyse de la chaîne ß de l’hémoglobine dont la présence in vivo a souvent été associée à des conditions physiologiques ou pathologiques particulières, comme les cancers. De ce fait, l’hypothèse d’utiliser ces peptides comme marqueur de pathologies avaient déjà été posé. Des études récentes au laboratoire ont montré que leur concentration sérique des hémorphines était diminuée chez les patients diabétiques. Nous avons travaillé sur une cohorte de 120 patients atteints de diabète de type 1 et 2 et nous avons étudié les différentes hypothèses permettant d’expliquer cette diminution : métabolisme des hémorphines, impact de la glycation de l’hémoglobine sur la libération des peptides. De plus, nous avons cherché à connaître le rôle de LVVH7 dans la signalisation insulinique. Les résultats obtenus suggèrent que la diminution de la concentration sérique des hémorphines de type 7 est spécifique du diabète mais que la glycation de l’hémoglobine n’a pas d’impact sur la libération des hémorphines. Parallèlement à cette étude, nous avons caractérisé les hémorphines de type 7 dans le microenvironnement du cancer broncho-pulmonaire. La cathepsine D, enzyme impliquée dans la libération de LVVH7 et VVH7 ainsi que dans le microenvironnement tumoral, a été étudié dans des cultures de lignées de cancers broncho-pulmonaires acidifiée et donc propice à la progression tumorale. Les résultats ont permis de confirmer la présence de la cathepsine D dans le surnageant de cultures des cellules cancéreuses. De plus, nous avons montré la libération d’hémorphines de type 7 dans des milieux de culture acidifiés. / Hemorphins are cryptic bioactive peptides derived from ß chain of haemoglobin proteolysis. Their biological presence has often been associated with physiological or pathological conditions, like cancers. Thus, it was already suggested that hemorphins could be used as marker of pathology. Previous studies achieved in our laboratory demonstrated that hemorphin-7 was decreased in serum of diabetic patients. We worked on a population of 120 patients with type 1 and type 2 diabetes and we studied different hypothesis: hemorphins metabolism, impact of glycated haemoglobin. Moreover, we researched the role of LVVH7 in insulin signalisation. The results suggested that hemorphin-7 concentrations in serum of diabetic patients are specific of this pathology but glycation of haemoglobin have no impact on liberation of hemorphins. In parallel, we characterized hemorphin-7 in tumor progression of lung cancers. Cathepsin D, previously demonstrated as a key enzyme in hemorphins generation and also in tumor progression, has been studied in vitro in lung cancers, cultured in acidified conditions, favourable to metastasis. In addition, we also identified hemorphin-7 liberation in acidified media culture.

Le système rénine-angiotensine-aldostérone est impliqué dans la physiopathologie de l’insuffisance cardiaque (IC). L’inhibition de l’aldostérone par les antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes (ARM), la spironolactone et l’éplérénone, est associée à une réduction de morbidité et mortalité. Or, la spironolactone est un antagoniste non sélectif, avec des effets hors-cibles sur d’autres récepteurs stéroïdiens. Des données suggèrent qu’elle pourrait avoir un effet défavorable sur l’homéostasie du glucose, avec une augmentation en hémoglobine glyquée (HbA1c), un marqueur de contrôle du glucose à long terme. Au contraire, l’éplérénone semble exercer un effet neutre. Les objectifs de cette thèse de doctorat sont les suivants : 1) Assembler toutes les connaissances dans la littérature au sujet de l’effet glycémique des ARM; 2) Évaluer le risque de développement de diabète avec la spironolactone chez les patients IC; 3) Analyser si la spironolactone peut moduler l’effet glycémique d’autres médicaments utilisés en IC; 4) Comparer la spironolactone à l’éplérénone sur des marqueurs de glucose chez les patients IC avec dérèglements glycémiques. Quatre projets ont été effectués afin de répondre à ces questions. Premièrement, une revue systématique a permis d’identifier toutes les études publiées contenant de l’information sur l’effet glycémique des ARM. Les résultats étaient hétérogènes, mais ont suggéré que l’effet est dépendant de la pathologie et serait potentiellement néfaste dans les maladies à haut risque d’évènements cardiovasculaires. Une méta-analyse d’études en diabète indique que l’effet à long terme serait non significatif. Le deuxième projet utilise une cohorte de patients IC de bases de données administratives entre 1995 et 2009 (suivi jusqu’en 2010). Nous n’avons pas détecté d’association significative entre l’utilisation de la spironolactone et le risque de diabète. Par contre, l’étude a démontré qu’un âge plus jeune, la digoxine, et les corticostéroïdes augmentent le risque de diabète. Le troisième projet est une sous-étude d’une étude clinique CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor plus high dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) chez des patients IC traités avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion à l’angiotensine et le candésartan, antagoniste du récepteur à l’angiotensine II. Ces classes pharmacologiques ont des effets bénéfiques sur la glycémie. En comparant les patients traités aussi avec la spironolactone versus les patients sans ARM, nous n’avons pas trouvé que la spironolactone module l’effet bénéfique du candésartan sur le métabolisme du glucose. Le dernier projet consiste d’une étude prospective, multicentrique, randomisée, contrôlée à double-insu : SNOW (A comparison of the effects of selective and non selective mineralocorticoid antagonism on glucose homeostasis and lipid profile of heart failure patients with glucose intolerance or type 2 diabetes). Elle compare, pendant 16 semaines, la spironolactone à l’éplérénone sur des marqueurs glycémiques, notamment, l’HbA1c, chez 62 patients IC avec diabète de type II ou intolérance au glucose. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes. En résumé, les résultats de cette thèse indiquent que les ARM ne présentent pas de risque de détérioration du contrôle du glucose sur une durée modérée à longue en IC. / The renin-angiotensin-aldosterone system is involved in the pathophysiology of heart failure (HF). The inhibition of aldosterone by mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs), spironolactone and eplerenone, is associated with a reduction in morbidity and mortality. However, spironolactone is a non selective antagonist, with off-target effects on other steroid receptors. There is some evidence suggesting that it may have an unfavorable effect on glucose homeostasis, with an increase in glycated hemoglobin (HbA1c), a marker of long-term glucose control. On the contrary, eplerenone seems to exert a neutral effect. The objectives of this doctoral thesis were the following: 1) Compile all current knowledge in the literature on the subject of MRAs’ glycemic effects; 2) Evaluate the risk of developing diabetes with spironolactone in HF patients; 3) Analyze if spironolactone may modulate the glycemic effects of other medications used in HF; 4) Compare spironolactone to eplerenone on markers of glucose control in HF patients with glycemic disorders. Four projects were conducted in order to meet these objectives. Firstly, a systematic review allowed us to identify all published studies containing information on MRAs’ glycemic effects. The literature search yielded heterogenous results; however, it suggested that the effect was disease-specific and would be potentially harmful in diseases with a high risk of cardiovascular events. A meta-analysis of studies in diabetes insinuated that the effect is non significant on a long-term basis. The second project uses a cohort of HF patients from administrative databases between 1995 and 2009 (follow-up till 2010). We did not detect a significant association between the use of spironolactone and the risk of diabetes. On the other hand, the study demonstrated that younger age, digoxin, and corticosteroids increase the risk of diabetes. The third project is a substudy of a clinical trial CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor plus high dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) among HF patients treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor and candesartan, an angiotensin II receptor blocker. These pharmacological classes have beneficial effects on glycemia. By comparing patients also treated with spironolactone versus patients without an MRA, we did not find that spironolactone alters the effect of candesartan on glucose metabolism. The last project consisted of a prospective, multicenter, randomized, controlled, double-blind trial: SNOW (A comparison of the effects of selective and non selective mineralocorticoid antagonism on glucose homeostasis and lipid profile of heart failure patients with glucose intolerance or type 2 diabetes). It compares, for 16 weeks, spironolactone to eplerenone on glycemic markers, notably, HbA1c, among 62 HF patients with type II diabetes or glucose intolerance. There was no significant difference between groups. In summary, the research results from this thesis reveal that, in HF, MRAs do not present additional risks of deterioration in glucose control over a moderate to long period.