INTRODUÇÃO: O câncer colorretal metastático (CCRm) é uma doença clinicamente e molecularmente heterogênea. Os pacientes apresentam diferentes prognósticos e respostas variáveis às terapias direcionadas contra o tumor. Alterações na função do sistema de reparo do DNA (deficiency mismatch repair - dMMR) estão associadas com o fenótipo de instabilidade de microssatélites e bom prognóstico em tumores de estádio inicial. No entanto, dMMR é raro no CCRm e pouco se sabe sobre sua influência na taxa de resposta (TR) ao tratamento. Nosso objetivo primário foi comparar a TR, de acordo com o status dMMR, nos pacientes com CCRm. Os desfechos secundários foram TR, conforme RAS e BRAF mutados, e a sobrevida global (SG), de acordo com dMMR. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com grupo controle que comparou a TR por RECIST 1.1 em pacientes com CCRm, tratados com quimioterapia (QT) sistêmica, de acordo com o status dMMR. Os dados clínicos foram coletados, retrospectivamente, dos prontuários médicos. Todas as imagens foram digitais e recuperadas para avaliação de resposta por um único radiologista, cego quanto ao status dMMR. dMMR foi definido como a perda de expressão imuno-histoquímica em pelo menos um dos genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). Mutações em RAS e BRAF foram investigadas por meio de sequenciamento gênico. Os casos foram os pacientes com dMMR, e os controles, com MMR proficiente (pMMR), selecionados de forma consecutiva, em proporção de 1:2. Com base em características clínicas e moleculares, os indivíduos dMMR foram classificados como provável Lynch ou dMMR esporádico. Estatística descritiva foi usada para resumir os resultados. A associação entre dMMR e os resultados específicos de cada grupo foram analisados pelo teste do qui-quadrado, e para a avaliação de SG mediana, curvas de Kaplan-Meier e teste log-rank foram utilizados. Valores bicaudados de p < 0.05 foram considerados significativos. RESULTADOS: Entre janeiro de 2009 e janeiro de 2013, de 1270 pacientes, 762 foram elegíveis e rastreados para dMMR: N = 27 (3,5%) tiveram dMMR e N = 735 (96,5%) tiveram pMMR. Dada a raridade, foram incluídos 14 indivíduos com dMMR fora do período de inclusão, totalizando 41 casos (pacientes dMMR) e 84 controles (pacientes pMMR). Em análise por intenção de tratamento, considerando os pacientes que receberam pelo menos uma dose de QT baseada em oxaliplatina (N dMMR = 34), aqueles com dMMR apresentaram TR numericamente menor, comparados aos pMMR (11.7% vs 28.6%, OR: 0.33, IC 95%: 0.08-1.40, p = 0.088). Em análise por protocolo, incluindo apenas os pacientes que preencheram os critérios de inclusão (N dMMR = 33), aqueles com dMMR mantiveram TR menor à QT baseada em oxaliplatina em primeira linha, em comparação aos doentes pMMR, embora estatisticamente não significante (12.1% vs 28.6 %, OR: 0.34, IC 95%: 0.09-1.18, p = 0.102). Ainda neste contexto, os pacientes com possível Lynch apresentaram maior TR do que os indivíduos com provável dMMR esporádico (16% vs 0). Mutações em RAS ou BRAF não influenciaram na TR ou sobrevida. O status \"provável dMMR esporádico\" foi fator de pior prognóstico, quando todos os pacientes da amostra (N dMMR = 41) foram considerados. CONCLUSÃO: Este estudo sugere que dMMR é preditivo de resistência à quimioterapia baseada em oxaliplatina, como mostrado por outros estudos. Aparentemente, essa resistência é mais acentuada nos pacientes dMMR esporádicos, sugerindo heterogeneidade biológica nos doentes com CCRm e dMMR / BACKGROUND: Metastatic colorectal cancer (mCRC) is a clinically and molecularly heterogeneous disease, where patients present different prognosis and variable responses to cancer-directed therapies. Alterations in the function of DNA deficiency mismatch repair (dMMR) genes are associated with microsatellite instability and good prognosis in early stage tumors. However dMMR dysfunction is rare in mCRC and little is known about its influence on treatment response rate (RR). Our primary endpoint was to compare the RR of mCRC patients according to dMMR status and to explore differences between patients with likely sporadic versus likely Lynch-related tumors. Secondary endpoints were RR according to RAS and BRAF mutation status, and survival times as per dMMR status. METHODS: Retrospective study with control group that compared the RR by RECIST 1.1 in patients with mCRC treated with systemic chemotherapy according to dMMR status. Clinical data were collected retrospectively from medical charts. All images were digital and were retrieved for response evaluation by a single radiologist blinded to dMMR results. dMMR status was defined as loss of immunohistochemistry expression in at least one of the MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). RAS and BRAF mutations were investigated through next generation sequencing. Cases were defined as dMMR and controls, as proficient MMR (pMMR) patients, in a 1:2 fashion. Based on clinical and molecular features, dMMR patients were classified as likely Lynch or sporadic. Descriptive statistics was used to summarize the results. The association between dMMR and outcomes of each group were analyzed by chi-square test; estimates of median overall survival were done by the Kaplan-Meier method and comparisons, by the log-rank test. Two-tailed p values < 0.05 were considered significant. RESULTS: From January 2009 to January 2013, out of 1270 patients, 762 were eligible and screened for dMMR: N = 27 (3.5%) had dMMR and N = 735 (96.5%) had pMMR. Given the rarity, 14 dMMR cases outside the inclusion period were included, with a total of 41 cases (dMMR patients) and 84 controls (pMMR patients). By intention-to-treat analysis, considering all patients who received at least one dose of oxaliplatin-based chemotherapy (N dMMR = 34), those with dMMR had numerically lower RR, compared with pMMR (RR = 11.7% vs 28.6%, OR: 0.33, 95% CI: 0.08-1.40, p = 0.088). As per protocol analysis, considering only the patients who met inclusion criteria (N dMMR = 33), those with dMMR status persisted with numerically, but non-significant, lower RR to first-line oxaliplatin-based chemotherapy compared with pMMR (12.1% vs 28.6%, OR: 0.34, 95% CI: 0.09-1.18, p = 0.102); also, patients with likely Lynch-related mCRC presented higher RR than subjects with probable sporadic dMMR (16% vs 0). Either survival or RR was influenced by RAS or BRAF mutations. Probable sporadic dMMR status was a poor prognostic factor when all patients in the sample (N dMMR = 41) were analyzed. CONCLUSION: This study suggests that the dMMR phenotype is predictive of resistance to oxaliplatin-based chemotherapy, as shown by other studies. Apparently, such resistance is more pronounced in the sporadic dMMR patients, suggesting biological heterogeinity within the dMMR mCRC patients
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-04082016-162725 |
| Date | 04 May 2016 |
| Creators | Alex, Alexandra Khichfy |
| Contributors | Riechelmann, Rachel Simões Pimenta |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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