Cette thèse est divisée en deux parties. La première porte sur l’utilité de la fonctionnalisation de liaisons C–H hybridées sp2 et sp3 dans la formation d’hétérocycles azotés et fluorophores bioactifs. La deuxième porte sur la première synthèse des cannflavins A, B et C ainsi que l’adaptation d’une des étapes de synthèse en chimie en flux continu.
Dans la première partie, il a tout d’abord été montré que la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)–H de cyclopropanes catalysée par un complexe de palladium peut être utilisée dans la synthèse de cyclopropanes plus complexes, et ce de façon intramoléculaire. Lorsque le motif cyclopropane n’est pas substitué, ce dernier ouvre afin de former sélectivement l’hexahydroazépinone avec une énamide cyclique. Une fois cette réaction optimisée, elle a été utilisée pour former de nouvelles molécules comportant cet hétérocycle azoté. Cette réaction peut aussi être transposée en flux continu afin de fournir le produit d’ouverture cyclique de façon ininterrompue et ce pendant plusieurs heures. Dans les travaux futurs, nous suggérons de trouver une façon de fonctionnaliser cet hétérocycle dans une réaction de type «one-pot».
Ensuite, nous avons montré la force de la fonctionnalisation de liaisons C(sp2)–H via une réaction d’arylation catalysée par un complexe de palladium pour la synthèse de benzo[a]imidazo[2,1,5‑c,d]indolizines, un fluorophore bioactif. Une fois la synthèse complétée, ceux-ci ont été testés dans la bioconjugaison avec un enzyme de type glutamine trans-amidase. Les travaux de biologies sont présentement en cours dans le groupe de la Pre Joelle Pelletier.
Dans la seconde partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse des cannflavins A, B et C. Ces molécules sont caractérisées comme étant des flavonoïdes qui sont propres à la plante de Cannabis Sativa. En effet, comme une majorité des produits naturels de cette plante, tels que le Δ9-THC et le CBD, ces flavonoïdes sont des molécules bioactives qui ont des propriétés anti-inflammatoires, neuro-protectrices, anti-cancers, anti-parasitiques, et bien d’autres. Nous avons donc effectué la synthèse des cannflavins A, B et C afin d’avoir des quantités adéquates de matériel pour des études biologiques. Dans la synthèse de première génération, nous avons produit la cannflavin A et C en douze étapes avec des rendements globaux de 8,4% et 12%, respectivement. Le développement d’une deuxième stratégie de synthèse a mené à une amélioration concrète de la synthèse de la cannflavin C en diminuant le nombre d’étapes de synthèse de moitié et doublant le rendement, soit en six étapes avec 23%. Ce raccourci synthétique a été mis en place grâce à l’implication d’un complexe de type BF2 comme groupement protecteur et directeur pour fournir un intermédiaire avancé de la synthèse précédente. Les travaux actuels consistent à l’élaboration d’une stratégie similaire pour la synthèse de cannflavin A.
Enfin, nous avons optimisé la synthèse de l’acétyl phloroglucinol en flux continu, qui est notamment le matériel de départ pour la synthèse des Cannflavins. En effet, cette réaction d’acylation de Friedel-Crafts a été optimisée en flux continu pour donner l’acétyl phloroglucinol avec 98% de rendement en utilisant le BF3•OEt2 comme acide de Lewis et AcCl comme agent acylant dans l’EtOAc comme solvant vert. La mise en échelle de cette réaction montre qu’il est possible de produire le composé désiré avec une productivité élevée de 99 g/h. Les travaux futurs de ce projet sont d’utiliser le complexe BF2 généré dans cette réaction pour produire un intermédiaire avancé de la cannflavin A. / This thesis is divided into two parts. This first one discusses the use of C–H
functionalization of sp2 and sp3
center in the formation of nitrogen-containing heterocycles. The
second one describes the first total synthesis of cannflavins A, B and C as well as the continuous
flow production of the starting material of this total synthesis.
In the first part, we have shown that the use of palladium-catalyzed C(sp3
)–H
functionalization of cyclopropanes can be used to synthesize more complex molecules in an
intramolecular fashion. When the cyclopropyl motif bears no substitutions, ring opening of the
cyclopropane occurs to selectively yield the hexahydroazepinone heterocyclic core as the
enamide isomer. We have taken advantage of this opportunity to prepare a variety of
hexahydroazepinones using this novel strategy. This reaction can be converted to flow chemistry,
thus shortening the reaction time and providing the desired product continuously over several
hours. In future work, we will use the enamide motif to further functionalize the azepinone
nucleus in a one-pot manner.
Furthermore, we have demonstrated the power of the C–H functionalization strategy in
the synthesis of benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizines, a fluorescent heterocycle, via palladiumcatalyzed arylation of C(sp
2
)–H bonds. After synthesis, this fluorophore was bioconjugated with a
glutamine transamidase enzyme. Biological tests of these compounds are currently being carried
out by the group of Pr Joelle Pelletier.
In the second part, we are interested in the synthesis of cannflavins A, B and C. These
compounds belong to the class of flavonoids and are unique to the Cannabis sativa plant. Like the
majority of natural products found in this plant, such as Δ9
-THC and CBD, these flavonoids are
indeed bioactive and show various medicinal properties such as being potent anti-inflammatory,
neuro-protective, anti-cancer, anti-parasitic and many more. For these reasons, we carried out
the total synthesis of cannflavin A, B and C. In the first generation strategy, we achieved the first
total synthesis of cannflavin A and C in twelve linear steps with 8.4% and 12% global yield,
respectively. The development of a second-generation strategy led to an improvement for the synthesis of cannflavin C in terms of halving the number of steps required and doubling the overall
yield, giving 23% yield in six steps. This synthetic shortcut was achieved using a BF2 complex as a
traceless directing and protecting group to provide a highly functionalized intermediate in the
synthesis of cannflavin C. Current work focuses on the elaboration of a similar strategy for a
shorter total synthesis of cannflavin A.
We also optimized the synthesis of acetylphloroglucinol in continuous flow chemistry, this
phenol being the starting material of Cannflavins. In fact, this Friedel-Crafts acylation using
BF3•OEt2 as the Lewis acid and AcCl as the acylating agent in EtOAc as the green solvent has been
optimized to achieve 98% yield with a productivity of 99 g/h in the scale-up setup. From now on,
we are trying to use this continuously produced BF2 complex to synthesize a late intermediate in
the synthesis of cannflavin A.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32108 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Saint-Jacques, Kévin |
| Contributors | Charette, André |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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