Ces dernières années ont été témoin de l'énorme développement de la chimie organique du fluor. Notamment, l'introduction de groupements fluorés émergents sur des « briques » moléculaires variées a attiré l'attention de la communauté scientifique en raison de leurs propriétés particulières. De plus, la stratégie de fonctionnalisation dirigée de la liaison C-H par catalyse par les métaux de transition, a conduit à une révolution dans le développement de méthodologies synthétiques originales. Par conséquent, la conception de nouvelles approches synthétiques pour l'introduction de groupements fluorés par fonctionnalisation de la liaison C-H catalysée par les métaux de transition est particulièrement attirante. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles méthodologies d'introduction directe des groupements fluorés sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation directe de liaison C(sp2)-H catalysée par les métaux de transition. En particulier, nous avons tourné notre attention sur le 2-bromo-3,3,3-trifluoropropène (BTP), un réactif fluoré bon marché et provenant de déchets de l'industrie. Ce dernier est utilisé comme agent de remplacement de halon pour la suppression des incendies et, utilisé comme « brique » moléculaire en synthèse organique (Chapitre 1). La première partie de cette thèse est dédiée au développement de nouvelles méthodologies pour l'introduction directe du groupement CF3-vinyl sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation de la liaison C(sp2)-H catalysée par le palladium. Ensuite, cette approche a été étendue à la fonctionnalisation d'esters α,β- insaturés, bien qu'un mécanisme différent soit probablement impliqué (Chapitre 2). Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons développé une nouvelle méthodologie pour l'introduction directe du groupement SCF3 sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation de la liaison C(sp2)-H catalysée par le palladium, utilisant le réactif de Munavalli (Chapitre 3). / Recent years have witnessed a great development of the organofluorine chemistry field. In particular, the introduction of emergent fluorinated moieties onto various scaffolds has attracted attention of the scientific community because of their special properties. Besides, transition metal-catalyzed directed C-H bond functionalization strategy has brought a revolution in the development of original synthetic methodologies, since it allows straightforward and more atom-economical processes. Thus, the design of new synthetic approaches for the introduction of fluorinated moieties by transition metal-catalyzed C-H bond functionalization pathway is particularly appealing. Therefore, in this Ph.D. thesis, we focused on the development of new methodologies for the direct introduction of fluorinated moieties onto arenes and olefins by transition metal catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization. In particular, we turned our attention to the 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene (BTP), an inexpensive fluorinated reagent coming from industry waste, used as a potential halon replacement for fire suppression and as a fluorinated building block in organic synthesis (Chapter 1). The first part of this Ph.D. thesis was dedicated to the development of new methodologies for the direct introduction of a CF3- vinyl moiety onto arenes and olefins by a Pd-catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization with BTP. Then, this approach was extended to the functionalization of α,β-unsaturated esters, although a different reaction pathway is probably involved (Chapter 2). In the second part of this Ph.D. thesis, we developed a new methodology for the direct introduction of the SCF3 group onto arenes and olefins by Pd-catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization using the Munavalli reagent (Chapter 3).

La recherche de petites molécules bioactives et la quête de diversité moléculaire sont des sources d’inspiration infinies pour les chimistes de synthèse. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été de développer de nouvelles voies de synthèse pour accéder aux squelettes de molécules naturelles complexes, et à élaborer une méthodologie de synthèse polyvalente et modulable permettant l’accès à des composés hétéroaromatiques polyazotés. La première partie de ce manuscrit concerne le développement d’une stratégie de synthèse, vers une plateforme de type amincyclopentitol, dont les représentants naturels, la pactamycine et la jogyamycine, présentent un potentiel pharmacologique établi. Ce projet implique l’utilisation de transferts catalytiques de nitrènes dans des réactions d’aziridination et d’amination C-H. La deuxième partie décrit une approche en synthèse totale d’une nouvelle classe de produits naturels, les raputindoles. L’étape clé est une réaction de cycloaddition [3+2] iridocatalysée permettant de préparer des indanes possédant deux centres asymétriques dont la stéréochimie peut être contrôlée. Enfin, la troisième partie relate le développement d’une réaction domino multi-composant, catalysée par le cuivre, pour la synthèse de composés hétéroaromatiques. Les quinazoline-4(3H)-imines, les quinazoline-4-ones et les benzimidazo[1,2-c]quinazolines peuvent être obtenues via l'assemblage d'un cyanamide, d'un acide boronique et d'une amine, promu par un système catalytique unique. / The search for small bioactive molecules and molecular diversity are constant sources of inspiration for organic chemists. In this context, major developments in the design of always more effective, flexible and environment-friendly synthetic methods were described, in particular thanks to organometallic catalysis. Within this context, this Thesis project deals with the development of synthetic approaches towards natural molecules or simplified analogues, and the development of a new methodologies for the synthesis of nitrogen-containing heteroaromatic compounds.The first part of this manuscript concerns the development of a synthetic strategy towards a cyclopentitol platform, found in the natural products pactamycin and jogyamycin which show a great pharmacological potential. This project involves the use of catalytic nitrene transfers within aziridination and C-H amination reactions.The second part of the project describes a total synthesis approach towards a new class of natural products, the raputindoles. The key step is a [3+2] cycloaddition reaction, catalysed by an iridium complex, to prepare indanes possessing two asymmetric centres whose stereochemistry can be controlled. Finally, the third part is devoted to the development of a domino multicomponent reaction, catalysed by copper, for the synthesis of heteroaromatic compounds. Quinazolin-4(3H)-imines, quinazolin-4-ones and benzimidazo[1,2-c]quinazolines can be obtained from the same catalytic system, by the assembly of a cynamide, a boronic acid and an amine with an unique catalytic system.

Etant donné le rôle des sucres dans de nombreux processus physiopatholologiques importants, le développement de nouveaux outils chimiques pour la glycobiologie est primordial. Une nouvelle approche, consistant à fonctionnaliser sélectivement la liaison C-H anomérique des sucres par insertion d’un métallocarbène, a été développée, offrant ainsi un accès aux α- et β-cétopyranosides. Celle-ci est basée sur l’utilisation d’un bromoacétate ancré en position 2 du sucre, qui joue un rôle clé au sein d’une séquence réactionnelle glycosylation stéréosélective/diazotransfert/fonctionnalisation. En effet, ce bromoacétate permet de contrôler la stéréosélectivité de la réaction de glycosylation par assistance anchimérique ; puis, il permet l’installation du précurseur de carbène afin de favoriser la quaternarisation de la position anomérique. La validation de l’approche sur des méthyl-glycosides modèles a ensuite permis son application à des disaccharides. Ces études ont par ailleurs mis en évidence la tolérance de la transformation vis-à-vis de plusieurs groupements protecteurs communs en chimie des sucres. Enfin, une étude mécanistique, effectuée sur des substrats deutérés, puis complétée par des calculs DFT, a mis en évidence que l’étape de fonctionnalisation impliquait un mécanisme concerté ou dissociatif selon l’orientation équatoriale ou axiale de la liaison C-H anomérique respectivement. / Due to the major roles of carbohydrates in numerous physiopathological processes, it is essential to develop new chemical tools for glycobiology. A new approach, consisting in the selective functionalization of the anomeric C-H bond of carbohydrates by insertion of a metal-carbene, has been developed, thus offering a new access toward α- and β-ketopyranosides. This is based on the use of a key bromoacetate grafted at position 2 of the sugar, which is the corner stone of a stereoselective glycosylation/diazotransfer/functionalization sequence. Indeed, this group firstly controls the stereoselctivity of the glycosylation step by anchimeric assistance; then, it allows the convenient installation of the carbene precursor to promote quaternarization of the anomeric position. The validation of the concept on model methyl-glycosides has allowed its application on disaccharides. In addition, the sequence has shown good tolerance toward many protecting groups commonly used in carbohydrate chemistry. On the basis of mechanistic studies involving deuterium labeled substrates and DFT calculations, we have shown that this functionalization step follows a concerted or stepwise process depending on the equatorial or axial orientation of the anomeric C-H bond, respectively.

La fonctionnalisation directe de liaisons C-H connaît un développement exponentiel depuis maintenant une dizaine d’années. Catalysées par les métaux de transition, ces transformations offrent un avantage en termes de « chimie verte » et de diversité puisqu’elles permettent de s’affranchir de la pré-fonctionnalisation de la liaison à modifier et donc de travailler à partir de précurseurs simples. Associées à des processus domino, ces réactions offrent un accès souvent efficace à de nombreux hétérocycles. C’est dans ce contexte que s’inscrivent mes travaux de thèse consistant en l’élaboration de réactions domino catalysées par des métaux de transitions pour concevoir des hétèrocycles azotés. Nous avons développés une méthode qui permet, en choisissant, judicieusement les précurseurs, une cyclisation, toujours catalysées au cuivre, donnant accès à des composés de type benzimidazole ou quinazoline par fonctionnalisation C-H. Enfin, en intégrant la présence d’une fonction nitrile dans la réaction multi-composante catalysée au cuivre, nous développons une post-cyclisation alternative permettant d’aboutir à la formation de quinazolin-2,4-diamine, de dihydroquinazolin-2-amine ou des benzimidazoquinazoline. Dans cette approche la méthodologie permet de former jusqu’à 4 liaisons chimiques grâce à l’utilisation d’un unique catalyseur. Nous avons donc développé une réaction multicomposantes nous permettant d’accéder à des motifs différents à partir d’une méthodologie simple, économique en coût et temps, utilisant pour la plupart des produits commerciaux. / The direct functionalization of C-H bonds experiencing exponential growth for the past decade. Catalyzed by transition metals, these changes offer an advantage in terms of "green chemistry" and since they allow diversity to overcome the pre-functionalization of the bond to be modified and thus work from simple precursors. Associated with domino process, these reactions often provide efficient access to many heterocycles. It is in this context that fit my thesis work consisting of the development of domino reactions catalyzed by transition metals to design nitrogen heterocycles. We have developed a method which, by choosing wisely precursors, allow a cyclization, catalyzed copper still, giving access to benzimidazole compounds or quinazoline by functionalization C-H. Finally, by integrating the presence of a nitrile function in the multi-component copper catalyzed reaction, we develop an alternative post-cyclization to lead to the formation of quinazolin-2,4-diamine, dihydro-2-amine or benzimidazoquinazoline. In this approach the methodology allows the formation up to 4 chemical bonds through the use of a single catalyst. We have therefore developed a multi-component reaction to access differents structures from a simple methodology, economic cost.

Cette thèse a pour but de développer de nouveaux procédés catalytiques en combinant de réactifs de l’iode hypervalent avec des complexes de rhodium(II).Le premier chapitre concerne l’observation de l’époxyde comme produit secondaire inatendu dans les conditions de transfert de nitrène catalytique, et le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’époxydes qui combine un réactif de l’iode hypervalent(III) et un complexe de dirhodium(II). Le second chapitre vise le développement d’une méthode d’amination C(sp³)–H benzylique intermoléculaire énantiosélective,en utilisant un nouveau complexe de rhodium chiral et un nouveau sulfamate benzylique et l’application de cette méthode à grande échelle et sur des produits complexes.Le dernier chapitre du manuscrit décrit une réaction d’amination régiosélective de liaisons C(sp³)–H non activées d’alcanes par catalyse au rhodium (II), en utilisant une quantité stoechiométrique d’alcanes comme substrats. / This thesis describes the development of new catalytic processes by combining hypervalent iodine reagents with rhodium (II) complexes.The first chapter concerns the observation of the epoxide as a unexpected product under catalytic nitrene transfer conditions, and the development of a new method to promote the epoxidation of alkenes by combining a reagent of hypervalent iodine (III) and a complex of dirhodium (II).The second chapter is centered on the development of a general method forasymmetric intermolecular benzylic C(sp³)–H amination by combining a chiral rhodium (II) catalyst and a benzyl sulfamate, and the application of this method on large scale.The third part of this work show the development of a regioselective C(sp³)–H amination of unactivated alkane by rhodium (II) catalysis, using a stoichiometric amount of alkane as the substrate.

Cette thèse développe l'étude des complexes de nickel(II) porteurs de ligands carbènes N hétérocycliques (NHC) selon deux axes: la synthèse et la caractérisation de complexes nickelacycliques avec un ligand chélatant carbone-carbone (CNHC, Calkyl); et leur activité catalytique dans la construction des liaisons carbone-carbone (Csp2–Csp2/Csp3) des 1-chalcogènes-azoles par fonctionnalisation des liaisons carbone-hydrogène (C–H). Une série de produits d'addition d'acétonitrile métallacycliques CNHC,Calkyl-Ni(II) cationiques a été synthétisée par élimination d'un ligand cyclopentadiényle des nickelacycles demi-sandwich a 18 électrons de valence parents. Il a été déterminé que les complexes cationiques existaient en tant qu'espèce Ni(II) à 14 électrons de valence en forme de T, insaturée de manière coordonnée et électronique, à l'état solide. L'application de ces nouveaux complexes au couplage croisé du benzothiazole avec les iodoarènes s'est avérée une stratégie efficace dans la formation des liaisons Csp2–Csp2, par la combinaison d'un échafaudage métallacyclique stabilisant avec des ligands labiles. La découverte d'une espèce demi sandwich Ni(II)-(NHC)-(benzothiazolyle) inactif dans l'arylation du benzothiazole, mais actif dans le couplage du benzothiazole avec les iodoalcanes, constitue le premier exemple de construction des liaisons Csp2–Csp3 du benzothiazole avec un catalyseur Ni(II)-NHC. / This thesis develops the study of nickel(II) complexes bearing N-heterocyclic carbene ligands (NHC) in two axes: the synthesis and characterization of nickelacyclic complexes with a carbon-carbon chelating ligand (CNHC,Calkyl); and their catalytic activity in the construction of carbon-carbon bonds (Csp2–Csp2/Csp3) of 1-chalcogene-azoles by carbon-hydrogen (C–H) bond functionalization. A series of cationic CNHC,Calkyl-Ni(II) metallacyclic acetonitrile adducts was synthetized by the removal of a cyclopentadienyl ligand from parent 18 valence electron half-sandwich nickelacycles. The cationic complexes were determined to exist as rare coordinatively and electronically unsaturated T-shaped 14 valence electron Ni(II) species, in the solid state. Application of these new complexes to the cross-coupling of benzothiazole with iodoarenes proved to be a successful strategy in Csp2–Csp2 bond formation, by the combination of a stabilizing metallacyclic scaffold with labile ligands. The discovery of a half-sandwich Ni(II)-(NHC)-(benzothiazolyl) species, inactive in the arylation of benzothiazole, but active for the cross-coupling of benzothiazole with iodoalkanes shows the first example of benzothiazole Csp2–Csp3 bond construction with a Ni(II)-NHC catalyst.

Depuis de nombreuses années, des notions telles que « l'économie d'atome » ou encore la nécessité de développer des méthodes de valorisation rapide des hydrocarbures, ont pris une place importante en chimie organique. Dans ce contexte, la fonctionnalisation de liaisons carbonehydrogène (C–H) s'avère être un outil puissant de la chimie moderne, thématique fort présente au sein du laboratoire depuis de nombreuses années. En 2010, le développement de la réaction de β- arylation d'esters a initié au sein du laboratoire de nouvelles perspectives. L'extension de cette réaction fait l'objet des travaux de recherches réalisés dans ce manuscrit, pour la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)–H en position α, β et γ d'amines. Ces structures sont présentes au sein de nombreuses molécules naturelles de la famille des alcaloides, ou molécules d'intérêt pharmacologique, ce qui en fait des motifs d'intérêt majeur. Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet de thèse s'articulent autour de la réaction de couplage de Negishi (co-lauréat du prix Nobel de Chimie 2010), qui est un outil de synthèse puissant pour la formation de liaisons carbone-carbone. Son application aux couplages migratoires est au coeur des développements présentés dans ce manuscrit, selon trois grands axes de recherche. Le premier s'intéresse à la réalisation de couplages palladocatalysés sélectifs en positions β de N-Boc-pipéridines. Il y est développé l'importance de la flexibilité des ligands biarylphosphines dans le contrôle de la sélectivité α/β. Le second étudie l'extension de ces premiers travaux pour l'α– et β–fonctionnalisation sélective de N-Boc-amines acycliques, qui a nécessité de nouvelles avancées pour la lithiation dirigée d'amines acycliques, et le développement de nouvelles biarylphosphines plus flexibles, et plus sélectives. L'étude des étapes de lithiation, et de transmétallation, a été réalisée par analyse IR in-situ, ainsi que l'influence d'aryles aux propriétés électroniques variées lors de l'α-arylation. Un dernier axe d'étude pour la γ- fonctionnalisation d'allylamines, permet d'étendre le champ d'application du couplage de Negishi pour la fonctionnalisation C–H d'alkylamines, pour la formation de γ–arylamines et β–aryles aldéhydes / Since several years, the emergence of terms such as atom- and step-economy, or the need for the development of rapid and efficient synthetic methods have taken an important place in chemistry. In this context, the transition-metal-catalyzed functionalization of unactivated carbonhydrogen bonds has emerged as a powerful tool and an important field of research. In 2010, the development of the β arylation of esters has initiated a new perspective in our laboratory, and has been at the origin of the research described in this manuscript on the selective C(sp3)–H functionalization of amines at α, β and γ positions. The work performed during this Ph.D. project is related to the Negishi cross-coupling reaction (co-laureate of Chemistry Nobel prize in 2010), an important method for the formation of carbon-carbon bonds. Three different aspects are explored in this manuscript. The first one deals with the development of the palladium-catalyzed β -arylation of N-Boc-piperidines, which highlights the importance of ligand flexibility to control the α- vs. β- arylation selectivity. The second part focuses on the selective α - and β -functionalization of acyclic N-Boc-amines, which required to reinvestigate the directed lithiation of acyclic amines and to synthesize new biarylphosphines possessing greater flexibility. A kinetic analysis of each individual step from the lithiation to the α -arylation was performed by in situ IR spectroscopy, and proved an efficient method to gain further mechanistic insights. Finally, we have developed a selective γ - arylation reaction of allylamines, which represents a new extension of the Negishi cross-coupling for the C–H functionalization of alkylamines, and allows a direct access to valuable γ -arylamines and β - arylaldehydes

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation d'un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d'activation C(sp3)-H, dans le but d'induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n'est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l'ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l'arylation d'esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l'optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d'une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu'il repose sur la formation d'un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d'esters simples et commerciaux avec des halogénures d'aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu'un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés.

Ce manuscrit présente l'utilisation d'un système catalytique composé d'un précurseur de ruthénium(II) ou (III) et d'un réducteur associés à un ligand pour le développement de réactions de formation de liaisons C-C et C-O économiques en atomes. Plus particulièrement, la flexibilité de ce système catalytique au niveau du ligand permet d'adapter les propriétés électroniques et stériques du catalyseur et de développer de nouvelles réactivités. Ainsi, les réactions d'hydroarylation et d'hydroalcénylation d'alcènes ont pu être réalisées, de même que le couplage direct de deux alcènes et la formation d'esters à partir d'aldéhydes par réaction de Tishchenko. De plus, l'utilisation d'un accepteur d'hydrures a permis la mise au point de processus tandem par des séquences déshydrogénation/formation de liaisons C-C et C-O. Dans ces conditions, nous avons pu mettre au point la fonctionnalisation d'arylalkylméthanol par réaction tandem oxydation/hydroarylation, ainsi que la formation d'esters et de lactones à partir d'alcools et de diols. La formation de polyesters par une approche originale à partir de diols a également été étudiée, montrant la grande adaptabilité de ce système catalytique.

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d'hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d'aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d'aryle correspondants. Des études d'optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d'activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l'activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d'activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs.