Les léiomyosarcomes sont des tumeurs malignes mésenchymateuses composées de cellules à différentiation musculaire lisse. Elles présentent des altérations génétiques complexes avec pertes et gains de chromosomes variables selon les tumeurs, sans anomalies moléculaires récurrentes permettant de définir une entité nosologique contrairement aux sarcomes associés à des translocations (sarcome d'Ewing), ou à des mutations (GIST). Les évènements moléculaires pilotant la tumeur restent inconnus et donc aucune thérapie ciblée n'est encore identifiée. L'objectif de ce travail était d'identifier par protéomique de nouvelles cibles potentielles dans les LMS. Nous avons identifié des kinases activées en analysant le profil d'expression et de phosphorylation des protéines de signalisation, sur une série de 13 tumeurs congelées. Parmi celles-ci, une surexpression de Tyro-3, PKCq, et MSH2 et une perte de phosphorylation de FAK Y397 ont été détectées dans les tumeurs comparées au tissu sain. Une classification hiérarchique non supervisée a montré deux groupes de LMS ayant des profils d'expression protéique distincts. Nous nous sommes intéressés à Tyro-3 dont la co-expression avec son ligand Gas6 a été exclusivement associée à la phosphorylation d'Akt dans 8 des 13 LMS. Ces corrélations ont été retrouvées dans les deux lignées SK-LMS-1 et CNIO AA. La déphosphorylation de FAK Y397 a été observée uniquement dans CNIO AA qui exprime fortement Gas6. L'ajout de Gas6 exogène à SK-LMS-1 induit la phospho-Akt, et la déphosphorylation de FAK Y397. La double extinction de l'expression des gènes de Tyro-3 et Axl dans CNIO AA réduit la viabilité des cellules, suggérant un rôle crucial de cette voie dans les LMS
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00877434 |
| Date | 23 December 2009 |
| Creators | El Sayadi, Hiba |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
Page generated in 0.0017 seconds