Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives et transmissibles. Elles sont à l'origine de formes infectieuses comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogène secondaire à un traitement par hormone de croissance d'origine humaine (MCJ post-hGH). La compréhension des facteurs gouvernant la physiopathologie de ces formes demeure parcellaire. Notre objectif a été de les étudier en analysant la cohorte des patients français exposés à l'hGH. Les analyses épidémiologiques, ont montré, à partir de données quantifiées, pour la première fois chez l'homme, une relation entre la dose d'exposition et le risque de développer la maladie d'une part et la durée de la période d'incubation d'autre part. La modélisation de la période d'incubation, a permis d'estimer que 95% des cas sont déjà apparus et d'évaluer l'influence du polymorphisme au codon 129 du gène codant la protéine prion sur la période d'incubation. L'étude descriptive a montré des similarités clinico-pathologiques entre tous les cas de maladies à prion humaines par contamination périphérique laissant supposer un rôle important de la voie d'exposition. Les expériences de transmission à la souris transgénique devraient permettre de valider les hypothèses que nous avons émises sur l'identité des souches présentes dans les lots contaminés. Ce travail a donc permis de mieux caractériser les facteurs impliqués dans la transmission des maladies à prions chez l'homme et de fournir un cadre méthodologique et des informations qui pourraient être utiles pour évaluer le risque de transmission potentielle des autres protéinopathies du système nerveux central pour lesquelles un mécanisme " prion like " a été proposé. / Prion diseases are fatal and transmissible neurodegenerative disorders. Infectious forms include iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease after human cadaver-sourced growth hormone treatment (hGH-iCJD). Our understanding of the factors governing the pathophysiology of infection, upon exposure to an exogenous prion, remains very limited in humans. The aim of this study was to better understand these phenomena using data from the French cohort of patients who were exposed to this at risk treatment. Using Cox hazards model, we provided the first epidemiological evidence of a relationship between dose of exposure and disease occurrence on one hand and incubation time on the other hand. Incubation period modelling by Weibull distribution estimated that 95% of the cases have already occurred. In a descriptive study, we showed that clinical and neuropathological features resembled other forms of infectious prion diseases after a peripheral contamination supporting a major role of the route of exposure. We also performed experimental transmission to transgenic mice expressing human PrP to test our hypotheses about the infecting prion strain that were transmitted to French hGH-iCJD patients. To conclude, we identified factors implicated in human prion transmission and provided a methodological frame and useful information that could help to evaluate the transmission risk associated with other brain proteinopathies such as Alzheimer and Parkinson’s diseases for which a prion-like mechanism has been proposed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017PA066583 |
| Date | 04 December 2017 |
| Creators | Peckeu, Laurène |
| Contributors | Paris 6, Haïk, Stéphane, Costagliola, Dominique, Brandel, Jean-Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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