Les troubles alimentaires sont souvent déclenchés par le stress et sont plus fréquents chez les femmes que chez les hommes. Les premiers symptômes apparaissent au début de l'adolescence, mais le fondement biologique des différences selon le sexe est inconnu. Parmi les neuropeptides orexigènes étudiés jusqu'à présent, la relaxine-3 (RLN3) est le seul à être déclenché après un épisode de stress. La RLN3 a été découverte en 2001 et appartient à la superfamille de l'insuline. Il est produit dans le noyau incertus (NI) du cerveau et se lie avec une forte affinité à son récepteur spécifique, RXFP3. Des études pharmacologiques ont démontré que les injections exogènes de RLN3 dans le cerveau de rats augmentaient la prise alimentaire et affectaient l'activité des axes hypothalamohypophyso- surrénalien (HPA) et gonadique (HPG), ainsi que les niveaux du comportement anxieux. Ces effets étaient différents chez les femelles et chez les mâles. De plus, la déplétion des neurones RLN3 positifs dans le NI des rats mâles n'a pas affecté la prise alimentaire ou l'axe HPA, alors que les effets chez les femelles étaient encore inconnus et sont traités dans la présente étude par une déplétion induite par un miRNA. La présente étude a montré une diminution du poids corporel, un déséquilibre dans la prise alimentaire, ainsi que des changements dans les niveaux du comportement anxieux. De plus, la déplétion de la RLN3 dans le NI a perturbé la régulation de la corticostérone et augmenté les taux de c-fos d’ARNm d'ocytocine (OT) et de vasopressine arginine (AVP) dans les régions du cerveau impliquées dans la régulation du stress et de la prise alimentaire. De plus, des études in vitro ont révélé que la RLN3 se lie également à RXFP1, le récepteur spécifique de la relaxine, mais avec une affinité plus faible. La deuxième étude vise à identifier les effets de la liaison de RLN3 à RXFP3 et RXFP1. Des rats mâles ont reçu des injections intracérébroventriculaires de RLN3 et de l’agoniste sélectif de RXFP3, A2. Les résultats ont montré que la prise alimentaire était augmenté à la fois par RLN3 et RXFP3-A2, mais que les effets orexigènes de RXFP3-A2 étaient significativement plus forts que ceux de la RLN3. La prise d'eau et l'activité des axes HPA et HPG ont été significativement augmentées par RLN3, mais pas par RXFP3-A2. Inversement, seule l'activation du RXFP3-A2 a permis de réduire les concentrations plasmatiques d’OT. Sur la base de ces résultats, nous concluons que la RXFP1 stimulé par la RLN3 est impliqué dans la prise d'eau et dans l'activation des axes HPA et HPG. La réduction de la stimulation de la prise alimentaire par RLN3 par rapport à RXFP3-A2 peut être liée à l'activation des circuits orexigènes et anorexigènes par RLN3. Ces résultats sont cohérents avec le rôle putatif de la RLN3 dans l'ajustement fin des réponses au stress et la régulation de la prise alimentaire. / Eating disorders are frequently triggered by stress and are more prevalent in women than men. First symptoms appear during early adolescence, but the biological basis for sex-specific differences is unknown. Among the orexigenic neuropeptides studied thus far, relaxin-3 (RLN3) is the only one to be triggered after a stress episode. Relaxin-3 was discovered in 2001 and belongs to the insulin superfamily. It is produced in the nucleus incertus (NI) of the brain and binds with high affinity to its cognate receptor, relaxin-family peptide receptor 3 (RXFP3). Pharmacological studies showed that exogenous RLN3 injections into the brains of rats increased food intake and affected activity of the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) and gonadal (HPG) axes, as well as levels of anxiety-like behavior. These effects were different in females and males. In addition, the depletion of the RLN3-positive neurons in the NI of male rats did not affect food intake or the HPA axis, while the effects in females were still unknown and are addressed in the present study using a miRNA-induced depletion. The present study found a resulting decrease in body weight, an imbalance in food intake, and changes in levels of anxiety-like behavior. Furthermore, the depletion of NI RLN3 disrupted corticosterone regulation and increased levels of c-fos, oxytocin (OT), and arginine vasopressin (AVP) mRNA in brain regions involved in stress and food intake regulation. In addition, in vitro studies revealed that RLN3 also binds to RXFP1, the cognate receptor for relaxin, with lower affinity. The second study aims to identify the effects of RLN3 binding to RXFP3 and RXFP1. Male rats received intracerebroventricular (icv) injections of RLN3 and a selective RXFP3 agonist, A2. Results showed that food intake was increased by both RLN3 and RXFP3-A2, but that the orexigenic effects of RXFP3-A2 were significantly stronger than those of RLN3. Water intake and activity of the HPA and HPG axes were significantly increased by RLN3, but not by RXFP3-A2. Conversely, only RXFP3-A2 activation decreased OT plasma levels. Based on this evidence, we conclude that RXFP1 is involved in the RLN3 stimulation of water intake and activation of the HPA and HPG axes. The reduced food intake stimulation by RLN3 compared to RXFP3-A2 may be related to activation of both orexigenic and anorexigenic circuits by RLN3. These results are consistent with the putative role of RLN3 in fine-tuning stress responses and food intake regulation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/37879 |
| Date | 22 January 2020 |
| Creators | De Avila Dal'Bo, Camila |
| Contributors | Cifani, Carlo, Joseph, Vincent |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xx, 168 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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