Tesis por compendio / [ES] La inmunoterapia es un tratamiento prometedor para el cáncer de mama triple negativo
(TNBC), pero los pacientes recaen, lo que destaca la necesidad de comprender los
mecanismos de resistencia. En esta tesis doctoral hemos descubierto que, en el tumor
primario de cáncer de mama, las células tumorales que resisten el ataque de los linfocitos
T son quiescentes. Las células cancerosas quiescentes (QCC) forman nichos con baja
infiltración inmune. Estas células QCC exhiben mayor capacidad de regenerar tumores
2
y tienen un perfil de expresión génica relacionado con resistencia a quimioterapia y
pluripotencia. Adaptamos la secuenciación de ARN unicelular para obtener también una
resolución espacial precisa que nos permitiese analizar los infiltrados dentro y fuera del
nicho de QCC. Este análisis transcriptómico reveló la inducción de programas
relacionados con la hipoxia e identificó células T más agotadas, fibroblastos supresores
y células dendríticas disfuncionales dentro de las áreas de QCC. Esto pone de manifiesto
los fenotipos diferenciales en las células infiltrantes según su ubicación intratumoral.
Fuimos capaces además de identificar la activación HIF1a específicamente en las QCC
como el responsable del fenotipo de exclusión y disfuncionalidad inmune. La activación
forzada de HIF1a en células tumorales era suficiente para recapitular el fenotipo
observado en las áreas con QCC. Por todo esto, hemos demostrado que las QCC
constituyen reservorios resistentes a la inmunoterapia al orquestar un medio
inmunosupresor hipóxico localizado que bloquea la función de las células dendríticas y
por tanto de los linfocitos T. La eliminación de las QCC es la clave que promete
contrarrestar la resistencia a la inmunoterapia y prevenir la recurrencia de la enfermedad
en el TNBC. / [CA] La immunoteràpia és un tractament prometedor per al càncer de mama triple negatiu
(TNBC), però els pacients recauen, fent destacar la necessitat de comprendre els
mecanismes de resistència. En aquesta tesi doctoral hem descobert que al tumor primari
de càncer de mama, les cèl·lules tumorals que resisteixen l'atac dels limfòcits T són
quiescents. Les cèl·lules canceroses quiescents (QCC) formen nínxols amb baixa
infiltració immune. Aquestes cèl·lules QCC exhibeixen més capacitat de regenerar
tumors i tenen un perfil d'expressió gènica relacionat amb resistència a quimioteràpia i
pluripotència. Hem adaptat la sequ¿enciació d'ARN unicel·lular per obtenir també una
resolució espacial precisa que ens permetés analitzar els infiltrats dins i fora del nínxol
de QCC. Aquesta anàlisi transcriptòmica va revelar la inducció de programes relacionats
3
amb la hipòxia i va identificar cèl·lules T més esgotades, fibroblasts supressors i cèl·lules
dendrítiques disfuncionals dins de les àrees de QCC. Això posa de manifest els fenotips
diferencials a les cèl·lules infiltrants segons la seva ubicació intratumoral. Vam ser
capaços a més d'identificar l'activació de HIF1a específicament a les QCC com a
responsable del fenotip d'exclusió i disfuncionalitat immune. L'activació forçada de HIF1a
en cèl·lules tumorals era suficient per recapitular el fenotip observat a les àrees amb
QCC. Per tot això, hem demostrat que les QCC constitueixen reservoris resistents a la
immunoteràpia en orquestrar un micro-ambient immunosupressor hipòxic localitzat que
bloqueja la funció de les cèl·lules dendrítiques i per tant dels limfòcits T. L'eliminació de
les QCC és la clau que promet contrarestar la resistència a la immunoteràpia i prevenir
la recurrència de la malaltia al TNBC. / [EN] Immunotherapy is a promising treatment for Triple-Negative Breast Cancer (TNBC), but
many patients relapse or do not respond, highlighting the need to understand
mechanisms of resistance. In this doctoral thesis we discovered that in primary breast
cancer, tumor cells that resist T cell attack are quiescent. These Quiescent Cancer Cells
(QCCs) form clusters with reduced immune infiltration. They also display superior
tumorigenic capacity and higher expression of chemotherapy resistance and stemness
genes. We adapted single-cell-RNA-sequencing with precise spatial resolution to profile
infiltrating cells (stromal and immune cells) inside and outside the QCC niche. This
transcriptomic analysis revealed hypoxia-induced programs and identified the presence
of more abundant exhausted T-cells, tumor-protective fibroblasts, and dysfunctional
dendritic cells inside clusters of QCCs. This uncovered differential phenotypes in
infiltrating cells based on their intra-tumor location with respect to QCCs. We were also
able to identify HIF1a expression in QCC as the driver of immune exclusion and
dysfunction. Forced activation of a HIF1a program in cancer cells recapitulated the
immune phenotype observed in the QCCs' niche. Thus, QCCs constitute immunotherapyresistant
reservoirs by orchestrating a local immune-suppressive milieu that blocks DC
activation impairing T-cell function. Eliminating QCCs holds the promise to counteract
immunotherapy resistance and prevent disease recurrence in TNBC. / Baldominos Flores, P. (2024). Study of immune resistant mechanisms in mouse models of breast cancer [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203657 / Compendio
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upv.es/oai:riunet.upv.es:10251/203657 |
| Date | 22 April 2024 |
| Creators | Baldominos Flores, Pilar |
| Contributors | Agudo Cantero, Judith, Sirera Pérez, Rafael, Universitat Politècnica de València. Departamento de Biotecnología - Departament de Biotecnologia, Fundació Bancària Caixa d'Estalvis i Pensions de Barcelona |
| Publisher | Universitat Politècnica de València |
| Source Sets | Universitat Politècnica de València |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/acceptedVersion |
| Rights | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | info:eu-repo/grantAgreement/Fundació Bancària Caixa d'Estalvis i Pensions de Barcelona//LCF&2FBQ&2FAA18%2F11680040/ES/La Caixa pre-doctoral fellowship for postgraduate studies in North America, Asia and Pacific Ocean 2018 |
Page generated in 0.0029 seconds