In den letzten Jahren ist die Zahl immunsupprimierter Patienten aufgrund des stetigen Fortschritts in der Medizin stark angestiegen. Die bei diesen Patienten wegen ihrer hohen Mortalität gefürchtete, durch A. fumigatus ausgelöste invasive Aspergillose (IA) hat trotz der Anwendung verbesserter Antimykotika zugenommen. Die beiden Medikamente Mycophenolat (MPA) und Everolimus (RAD) werden zur Immunsuppression verwendet. Sie wirken durch die Inhibition von B- und T-Zellen. Allerdings wurde auch der direkte Einfluss auf DCs beschrieben. Diese Entdeckung ist insofern von Relevanz, als DCs eine wichtige regulatorische Rolle bei der Abwehr von Erregern, so auch von Pilzen, spielen und als Bindeglied zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem fungieren. DCs sind außerdem in den vergangenen Jahren in den Fokus der Wissenschaft geraten, da sie möglicherweise als Impfstoffe gegen verschiedenste Krankheiten, darunter auch die IA, eingesetzt werden können. Da die IA vor allem Patienten mit geschwächtem Immunsystem trifft, ist es von Bedeutung, die Wirkung von Immunsuppressiva auf DCs besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von MPA und RAD auf die Entwicklung, die Reifung und die Immunantwort von aus Monozyten differenzierten DCs (moDCs) nach Kontakt mit A. fumigatus untersucht. Hierzu wurden die Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten der DC-Entwicklung hinzugefügt. Es konnte gezeigt werden, dass vor allem der Entwicklungsprozess der DCs beeinträchtigt wird. Neben einer verminderten Zytokinexpression von DCs nach Kontakt mit A. fumigatus wurde auch eine Veränderung der Oberflächenmarkerstruktur sowohl bei unreifen DCs (iDC) als auch bei reifen DCs (mDC) festgestellt. Des Weiteren wurde die Fähigkeit von DCs zur Phagozytose durch die Medikamente vermindert. Beide Substanzen, vor allem aber RAD, zeigten zudem eine starke Zytotoxizität gegenüber den Zellen. Es konnte in dieser Arbeit deutlich gemacht werden, dass sowohl MPA als auch RAD die Entwicklung und Reifung von moDCs beeinflussen, was zu einer Beeinträchtigung ihrer Immunantwort gegen A. fumigatus führt. / Over the past years, there has been an increasing amount of immunosuppressed patients due to substantial progress in medical research. Despite the development of more effective antifungal agents, those patients often suffer from invasive aspergillosis (IA) caused by the mold Aspergillus fumigatus. Mycophenolic acid (MPA) and Everolimus (RAD) are both immunosuppressive agents. They act through the inhibition of B- and T-cells. However, the direct influence on DCs has also been described which is important as DCs play an important role in pathogen defence and by linking innate and acquired immunity. In addition DCs have moved to the focus of science as they could also be used as vaccines against different diseases including IA. As IA mostly occurs in immunosuppressed patients, more comprehension about the impact of immunosuppressive agents on the functionality of DCs is needed. Here, the impact of MPA and RAD on the differentiation, maturation and immunresponse of human monocyte derived DCs (moDC) during interaction with A. fumigatus was investigated. MPA and RAD were added during different times of DC development. Both medicaments showed an influence on DC differentiation. Beside a reduced expression of cytokines after interaction with A. fumigatus, a decreased expression of surface markers was shown for immature DCs (iDC) and mature DCs (mDC). Furthermore, the phagocytotic capacity of iDCs was reduced. In addition, MPA and even more RAD showed high cytotoxic effects on DCs. In conclusion, a direct impact of MPA and RAD on the differentiation and maturation of moDCs and their immune response to A. fumigatus could be shown.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:4403 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Blockhaus, Christian |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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