Les maladies lysosomales (aussi appelées maladies de surcharge) sont causées par l'activité déficitaire d'une ou de plusieurs hydrolases lysosomales perturbant ainsi le catabolisme de macromolécules. Ce déficit enzymatique engendre leur 'accumulation dans les tissus, les organes et les liquides biologiques de la personne atteinte. Plus de 70 maladies lysosomales ont été décrites jusqu'à maintenant et, bien que rares individuellement, elles ont une prévalence combinée d'environ 1:7000. Il est primordial que des biomarqueurs (ou indicateurs de changement) reflétant la progression et la sévérité de la maladie, la réponse à une intervention thérapeutique donnée et le mécanisme de la pathogénèse soient disponibles pour les patients. La maladie de Fabry est une maladie liée à l'X et causée par l'activité déficitaire de l'enzyme a-galactosidase A. Jusqu'à maintenant, deux sphingolipides ont été étudiés comme biomarqueurs dans l'urine et le plasma des patients Fabry : le globotriaosylcéramide (Gb 3 ) et le globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3 ). Notre équipe a récemment découvert sept nouveaux biomarqueurs de la maladie de Fabry par des études en métabolomique utilisant la spectrométrie de masse en temps de vol. Ces nouveaux biomarqueurs présentaient des rapports masse sur charge ( m/z ) de 758, 774, 784, 800, 802, 820 et 836. Des études de fragmentation ont démontré qu'ils étaient tous des molécules analogues au lyso-Gb 3 , présentant des modifications au niveau de la partie sphingosine de la molécule. Les objectifs de ce projet de recherche étaient : 1) d' élaborer et de valider une méthode de spectrométrie de masse en tandem pour la quantification relative de ces sept analogues du lyso-Gb 3 ; 2) d'évaluer leurs niveaux d'excrétion dans des échantillons d'urine de 164 patients Fabry et de 94 individus contrôles sains de référence; 3) d'établir des corrélations entre l'excrétion urinaire des différents analogues et le sexe du patient et la thérapie enzymatique de remplacement offerte comme traitement aux patients. Une méthodologie d'analyse des biomarqueurs par spectrométrie de masse en tandem a été développée et validée. Les contrôles de référence sains analysés selon cette méthodologie ne présentaient pas de trace de biomarqueurs, à l'exception de l'analogue m/z 836, ce qui est un atout au niveau du diagnostic. Des corrélations significatives ont été établies entre les niveaux d'excrétion du lyso-Gb3 dans l'urine et le sexe du patient. Les hommes atteints de la maladie de Fabry, qui sont habituellement affectés plus sévèrement que les femmes, avaient des niveaux d'excrétion urinaires supérieurs, suggérant que les biomarqueurs découverts pourraient être reliés à la sévérité de la maladie. L'excrétion urinaire des analogues diminue significativement après l'administration de la thérapie enzymatique de remplacement chez les hommes atteints de la maladie de Fabry, ce qui démontre leur efficacité au niveau du suivi du traitement chez ces derniers. Les analogues du lyso-Gb 3 semblent donc être des biomarqueurs prometteurs pour la maladie de Fabry. [symboles non conformes]
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6331 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Lavoie, Pamela |
| Contributors | Auray-Blais, Christiane |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Pamela Lavoie |
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