Les cellules dendritiques sont des cellules du système immunitaire inné qui jouent un rôle
important dans la reconnaissance immunitaire contre les agents pathogènes étrangers. Elles
peuvent également prévenir les maladies auto-immunes à l'état basal. En raison de l'importance
des cellules dendritiques dans la régulation immunitaire, il est important de comprendre comment
le développement, l'état d'homéostasie et de quiescence des ces cellules sont contrôlées dans des
conditions physiologiques et pathologiques. Cette étude permettra non seulement de mieux
comprendre le contrôle de la régulation immunitaire, mais aussi de contribuer au développement
de nouvelles approches pour traiter les maladies infectieuses et auto-immunes, ainsi que les
cancers.
Notre laboratoire a montré que C-CBL et CBL-B, deux membres de la famille CBL des
ubiquitine ligases E3, jouent un rôle redondant dans la régulation négative du développement et
de l'activation des cellules T et B. En l'absence de CBL dans les cellules T ou B, les souris
développent des maladies auto-immunes sévères, indiquant que C-CBL et CBL-B jouent un rôle
dans le système auto-immun. Partant de ces observations, nous proposons que CBL-B et C-CBL
peuvent également jouer un rôle similaire dans le développement et la fonction des cellules
dendritiques. Pour étudier cette possibilité, nous avons généré une souris knockout de Cbl
spécifiques aux cellules dendritiques (dKO). Nous avons trouvé que cette mutation provoque une
modification de l'homéostasie d'un sous-ensemble des cellules dendritiques (DC), y compris une
augmentation marquée des CD8a+ cDCs et une réduction des pDC dans la rate. Cette modification
est causée par la prolifération accrue des CD8a+ cDCs. Dans les CD8a+ cDCs mutantes, les voies
de signalisation PKB et ERK sont constitutivement activées. Blocage de la signalisation de MTOR
par la rapamycine atténue de manière significative l'hyperprolifération des CD8a+ cDCs in vitro
et in vivo, indiquant que l'hyperactivation de MTOR est en partie responsable de l'augmentation
CD8a+ cDCs. Les protéines CBL contrôlent l'ubiquitination et la dégradation du récepteur FLT3,
suggérant que les protéines CBL contrôlent ainsi l'homéostasie de CD8a+ cDCs.
Outre ces effets sur le développement des cellules dendritiques, nous avons trouvé que les souris
Cbl dKO développent des inflammations sévères du foie et d'autres organes, caractérisées par une
infiltration massive de leucocytes et une activation importante des cellules lymphocytes T
périphériques. Les souris mutantes produisent des niveaux élevés de cytokines inflammatoires et de chimiokines, telles que le TNF-α, l'IL-6 et le CCL2. Les souris mutantes développent une
maladie inflammatoire du foie. L'ensemble de ces observations montrent que les protéines CBL
jouent un rôle essentiel dans le maintien de la quiescence immunitaire chez la souris. Puisque les
souris dKO Cbl développent principalement une inflammation sévère du foie, il serait intéressant
d'étudier si les voies contrôlées par les protéines CBL contribuent également au développement
d'une inflammation du foie chez l'homme. / Dendritic cells (DCs) are innate immune cells that play an important role in immune recognition
against foreign pathogens. They may also sense self-cues and prevent autoimmune diseases under
the steady-state. Given the importance of DCs in immune regulation, it is conceivable that
understanding how DCs development, homeostasis and functional quiescence are regulated under
physiological and pathological conditions will not only bring insight into our knowledge how
immune regulation is controlled but also some new approaches to treat infectious and autoimmune
diseases and even cancers.
Dr. Gu’s lab previously has shown that C-CBL and CBL-B, two members of the CBL family of
E3 ubiquitin ligases, play a redundant negative regulatory role in both T cells and B cells
development and activation. In the absence of CBL family of proteins in either T or B cells, mice
develop severe autoimmune diseases, indicating that C-CBL and CBL-B restrain immune system
against self. Based on these discoveries, we propose that C-CBL and CBL-B may also have a
similar regulatory role in DC development and function. To study this possibility, we have
generated DC-specific Cbl dKO mice. We have found that the Cbl dKO mutation results in an
altered homeostasis of DC subsets, including a marked increase of CD8a+ cDCs and reduction of
pDCs in the spleen (SP). This alteration is due to the enhanced proliferation of CD8a+ cDCs rather
than the preferential lineage commitment to CD8a+ cDCs. In the mutant CD8a+ cDCs, both the
PKB signaling pathway and ERK signaling pathways are constitutively activated. Blockage of
MTOR signaling by Rapamycin significantly attenuates the hyperproliferation of CD8a+ cDCs
both in vitro and in vivo, indicating that hyperactivation of MTOR is at least one of the reasons
leading to CD8a+ cDC expansion. CBL proteins regulate ubiquitination and degradation of FLT3.
Based on these results, we conclude that CBL proteins control CD8a+ cDC homeostasis through
promoting FLT3 ubiquitination and degradation.
In addition to the altered DC development, we have found that Cbl dKO mice develop severe
liver and other organ inflammation characterized by massive leukocytes infiltration and profound
peripheral T cell activation. Mutant mice produce high levels of inflammatory cytokines and
chemokines including TNF-a, IL-6, CCL2, etc. Most strikingly, the mutant mice develop a similar
liver inflammatory disease even in the absence of T and B cells. These findings together indicate
that CBL proteins play an essential role in the maintenance of immune quiescence in mice. Since
Cbl dKO mice mainly develop severe liver inflammation, it will be interesting to study whether
the pathways controlled by CBL proteins also contribute to the development of liver inflammation
in humans.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/18561 |
| Date | 03 1900 |
| Creators | Tong, Haijun |
| Contributors | Gu, Hua |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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