Nos últimos anos o tratamento da infecção crônica pelo HCV passou por importantes mudanças. Recentes avanços em biologia molecular proporcionaram o melhor conhecimento sobre a estrutura molecular do HCV e permitiram o desenvolvimento de moléculas que tem como alvo proteínas específicas integrantes do ciclo replicativo do vírus, denominados agentes antivirais de ação direta (DAAs). No Brasil, atualmente, os DAAs aprovados para o tratamento da Hepatite C são: Simeprevir (2ª geração de inibidor de protease), Daclatasvir (inibidor de NS5A) e o Sofosbuvir (inibidor análogo nucleotídeo de polimerase). A combinação dessas diferentes classes de DAAs permite maior eficácia no tratamento do HCV, reduz a duração do tratamento e o risco da emergência de resistência. Ao mesmo tempo em que o desenvolvimento de DAAs promete melhorar a chance de sucesso do tratamento dos pacientes crônicos infectados pelo HCV, a emergência de variantes associadas à resistência representa um grande desafio ao sucesso da terapia antiviral atualmente proposta e informações sobre a presença dessas mutações ainda são escassas. Este estudo tem como objetivo o mapeamento de variantes associadas à resistência (RAVs) primárias aos inibidores da polimerase (NS5B) do HCV em pacientes monoinfectados (HCV) e em pacientes coinfectados (HCV/HIV). Para tal, o rastreamento de substituições de aminoácidos foi realizado entre as posições 159 e 495 da proteína NS5B do HCV nas sequências de 244 pacientes infectados pelo HCV-1: 133 monoinfectados [1b (n=93); 1a (n=40)] e 111 coinfectados [1a (n=93); 1b (n=18)]. A ocorrência natural de RAVs nos resíduos S282, L320 e P495 não foi observada nas sequências analisadas neste estudo. As RAVs encontradas no grupo de monoinfectados foram: L159F (16,1% - 1b), C316N (16,3% - 1b) e A421V (21,4% - 1a; 3,2 - 1b) ; e no grupo de coinfectados foram: C316N (7,1% - 1b), V321A (1,6% - 1a), M414V (1,3% - 1a); A421V (23,7% - 1a; 6,3% - 1b), A421G (1,3% - 1a); Y448H (1,3% - 1a). Entre os pacientes monoinfectados, a região NS5B do HCV-1a apresentou menor número de variantes associadas à resistência (RAVs) quando comparada ao subtipo 1b, ao contrário do observado nos coinfectados. A variante C316N foi a única que ocorreu em combinação com outras variantes. Houve a ocorrência concomitante das variantes L159F e C316N em 8 pacientes monoinfectados pelo HCV-1b (8/56; 14,3%). Entre os coinfectados, foi observada a ocorrência concomitante das variantes C316N e A421V em apenas 1 paciente infectado pelo HCV-1b (1/14; 7,1%). A presença de RAVs foi detectada nas duas populações estudadas neste estudo. Contudo, outros estudos são necessários para que se possa avaliar o real impacto dessas mutacões na resposta ao tratamento / The treatment of chronic HCV infection has undergone important changes recently. Advances in molecular biology provided a better knowledge of the HCV molecular structure and allowed the development of molecules which target specific proteins that have important roles in the viral replicative cycle, known as direct action antiviral agents (DAAs). In Brazil, DAAs approved for treating hepatitis C are Simeprevir (2nd generation protease inhibitor), Daclatasvir (NS5A inhibitor) and sofosbuvir (nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor). The combination of these different DAAs classes leads to a greater efficacy in the treatment of HCV, reducing its duration and the risk of resistance associated variants (RAVs) emergence. DAAs increase the chance of successful treatment of HCV chronic infected patients. RAVs emergence represents a major challenge to the success of antiviral therapy. Nevertheless, data about the presence of these mutations are still scarce. The aim of this study was to verify the presence of primary RAVs associated to HCV polymerase inhibitors primary resistance in monoinfected (HCV) and coinfected (HCV / HIV) patients. For this purpose, amino acid substitutions identification was conducted between positions 159 and 495 of the HCV NS5B protein in the sequences of 244 patients with HCV-1: 133 monoinfected [1a (n=40); 1b (n=93)] and 111 coinfected [1a (n=93); 1b (n=18)]. Naturally occurring RAV in S282, L320 and P495 residues were not observed among the sequences analyzed in this study. RAVs found in monoinfected patients were L159F (16.1% - 1b), C316N (16.3% - 1b) and A421V (21.4% - 1a; 3.2% - 1b); while in co-infected group, the following RAVs were identified: C316N (7.1% - 1b), V321A (1.6% - 1a), M414V (1.3% - 1a); A421V (23.7% - 1a; 6.3% - 1b), A421G (1.3% - 1a); Y448H (1.3% - 1a). Among monoinfected patients, HCV-1a NS5B region showed fewer RAVs when compared to HCV-1b, conversely to what was observed in HIV coinfected patients. Variant C316N occurred in combination with other ones: there was the simultaneous occurrence of L159F and C316N variants 8/56 (14.3%) 8 HCV-1b monoinfected patients Among the coinfected patients, it was observed concomitant occurrence of C316N and A421V variant in only 1/14 (7.1%) HCV-1b infected patient. RAVs were detected in both HCV and HCV/HIV infected populations in this study. Further studies are required to assess the real impact of these changes in response to treatment
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-22082016-162555 |
| Date | 10 June 2016 |
| Creators | Noble, Caroline Furtado |
| Contributors | Carrilho, Flair José |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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