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Dicer, enzyme clef de l'interférence ARN : études de son intérêt clinique dans les cancers du sein et implication dans la réponse au stress réplicatif

Les cancers du sein sont la première cause de mortalité chez les femmes occidentales. Ces tumeurs solides présentent une grande hétérogénéité associée à une résistance aux traitements et un taux de rechute important à long terme. Ainsi, les cliniciens doivent personnaliser la prise en charge des patientes, ce qui est rendu possible par une meilleure connaissance des causes moléculaires qui participent à l'apparition et à la progression des tumeurs mammaires. Pour ce projet, nous avons choisi d'étudier, dans ces cancers, les éventuelles valeurs pronostique et diagnostique de dicer, gène codant pour la ribonucléase clef du mécanisme d'interférence ARN. Il a été montré une implication de Dicer dans la mise en place de l'hétérochromatine de novo des régions péricentromériques. Encore peu étudiée chez l'homme, les données disponibles chez la levure nous ont permis d'envisager que Dicer pourrait être impliquée dans la régulation de la stabilité chromosomique. Nous avons donc testé les valeurs pronostique et diagnostique de dicer (en PCR quantitative et en Tissue Microarray) dans une centaine d'échantillons de tumeurs, dans des lignées cellulaires et dans des modèles de progression tumorale et métastatique. Parallèlement, nous avons étudié les conséquences d'une inhibition de l'expression de dicer sur le cycle cellulaire et sur la réponse à un stress réplicatif. Nos résultats ont montré que l'expression de dicer est un facteur pronostique indépendant de rechutes métastatiques et est associé avec l'expression des récepteurs hormonaux. Par ailleurs, des cellules n'exprimant pas dicer ont montré des dérégulations du cycle cellulaire et de la voie de réponse aux cassures de l'ADN. En conclusion, l'altération de l'expression de dicer pourrait jouer un rôle dans l'apparition de l'instabilité chromosomique des cancers du sein et son analyse pourrait permettre une meilleure prise en charge des patientes à risque pour une rechute métastatique.

Identiferoai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00353077
Date12 December 1980
CreatorsGrelier, Gaël
PublisherUniversité Claude Bernard - Lyon I
Source SetsCCSD theses-EN-ligne, France
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypePhD thesis

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