La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont le facteur de risque principal est l’exposition chronique à la fumée de cigarette. L’histoire de la maladie est fréquemment associée à une colonisation bactérienne des voies aériennes et ponctuée d’épisodes aigus d’exacerbation de la maladie associés à une morbi-mortalité importante. Ces exacerbations sont principalement d’origine infectieuses et plus particulièrement, associées à une bactérie dans 50 % des cas, majoritairement Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis. Le contrôle de ces infections bactériennes implique en particulier une réponse immunitaire de type Th17 efficace. Cette immunité Th17 médiée principalement par les cytokines IL-17A et IL-22 est impliquée dans la physiopathologie de la BPCO mais n’a été que peu étudiée dans le contexte des exacerbations. Notre hypothèse est que la réponse Th17 aux pathogènes est altérée dans la BPCO, mécanisme qui serait impliqué dans la susceptibilité aux infections respiratoires observée chez les patients.Différentes approches ont été utilisées pour tester cette hypothèse. Tout d’abord, une approche ex vivo, à partir de cellules mononucléées circulantes (PBMC) de patients atteints de BPCO comparées à celles issues de sujets sains non fumeurs et de sujets fumeurs sans obstruction bronchique, montrant un défaut de production par les PBMC des cytokines IL-17A et IL-22 mais également des cytokines IL-6 et IL-23 produites par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et impliquées dans l’activation de cette immunité Th17, en réponse à une activation par S. pneumoniae. Ensuite, une approche in vitro, avec un modèle de cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC) exposées à la fumée de cigarette. Ces MDDC présentaient un défaut de maturation, de production de cytokines pro-Th17 et de leur capacité à activer une réponse Th17 lymphocytaire en réponse à S. pneumoniae. Enfin, une approche in vivo, utilisant un modèle murin de souris exposées de façon chronique à la fumée de cigarette confirmant ces résultats avec un défaut de réponse IL-17A et IL-22 mais également de production des cytokines pro-Th17 IL-1β et IL-23 par les CPA en réponse à S. pneumoniae. Dans ce modèle, l’apport d’IL-22 permettait d’améliorer la clairance bactérienne et de réduire les lésions pulmonaires, suggérant des possibilités thérapeutiques pour améliorer la prise en charge de ces exacerbations infectieuses.Ces trois approches permettent d’apporter des arguments forts en faveur d’un défaut de réponse Th17 au cours des exacerbations bactériennes de la BPCO, hypothèse confortée par d’autres travaux de notre équipe montrant dans le modèle murin d’exposition chronique à la fumée de cigarette la présence d’un défaut de production d’IL-22 dans la réponse à Haemophilus influenzae. Ces travaux qui doivent maintenant être d’une part, confirmés par une étude clinique incluant des patients atteints de BPCO en exacerbation, et d’autre part, complétés pour préciser l’impact sur les cellules lymphoïdes innées productrices de ces cytokines et sur la réponse de l’épithélium bronchique à l’infection, ouvrent la voies à des perspectives thérapeutiques dans la prise en charge de ces exacerbations bactériennes. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a chronic inflammatory disease of the airways mainly due to chronic exposure to cigarette smoke. Evolution of the disease is often associated with bacterial colonization of the airways and punctuated by acute exacerbation of the disease with a frequent related morbi-mortality. These exacerbations are mainly due to infection and almost 50 % are associated with bacteria, often Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae and Moraxella catarrhalis. Th17 immune response is particularly involved in control of bacterial infection and is principally mediated by IL-17A and IL-22 cytokines. This Th17 inflammation is involved in COPD physiopathology but there is paucity of data focusing on this immune response during COPD exacerbations. Our hypothesis is that Th17 immune response to pathogens is defective in COPD leading to airways infection susceptibility.We have tested our hypothesis by different approaches. First, the ex vivo responses to Streptococcus pneumoniae of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from COPD patients, healthy non smokers and healthy smokers were compared showing decreased production of IL-17A and IL-22 but also of pro-Th17 cytokines IL-6 and IL-23 which are produced by antigen presenting cells (APC). Second, we used an in vitro model of monocyte-derived dendritic cells (MDDC) exposed to cigarette smoke showing a defective MDDC maturation, pro-Th17 cytokines production and ability to promote T-cells Th17 response, in response to S. pneumoniae. Finally, an in vivo murine model of mice chronically exposed to cigarette smoke showing defective production of IL-17A and IL-22 but also of pro-Th17 cytokines IL-1β and IL-23 produced by APC, in response to S. pneumoniae. In this model, supplementation with IL-22 restored bacterial clearance and limited lung alterations suggesting therapeutic opportunities to improve infectious COPD exacerbation management.Altogether, these results strengthen our hypothesis of a defective Th17 immune response during bacterial COPD exacerbations. They are comforted by other studies in our team showing a defective IL-22 production in response to Haemophilus influenzae in our in vivo model of mice chronically exposed to cigarette smoke. Now we have to confirm these results in a clinical trial including COPD patients in exacerbation and to further explore the impact on innate lymphoid cells, which produced these cytokines, and on the innate immune response of epithelial cells to infection, in order to develop new infectious COPD exacerbation therapeutics.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LIL2S020 |
| Date | 30 September 2016 |
| Creators | Le Rouzic, Olivier |
| Contributors | Lille 2, Gosset, Philippe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
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