L’infiammazione cronica è un fattore di rischio di insorgenza del cancro, e la citochina infiammatoria IL-6 gioca un ruolo importante nella tumorigenesi. In questo studio abbiamo dimostrato che L’IL-6 down-regola l'espressione e l'attività di p53. In linee cellulari umane, IL-6 stimola la trascrizione dell’rRNA mediante espressione della proteina c-myc a livello post-trascrizionale in un meccanismo p38MAPK-dipendente. L'up-regolazione della biogenesi ribosomiale riduce l'espressione di p53 attraverso l'attivazione della via della proteina ribosomale-MDM2. La down-regolazione di p53 produce l’acquisizione di modifiche fenotipiche e funzionali caratteristiche della epitelio mesenchimale di transizione, un processo associato a trasformazione maligna e progressione tumorale. I nostri dati mostrano che questi cambiamenti avvengono anche nelle cellule epiteliali del colon di pazienti affetti da colite ulcerosa, un esempio rappresentativo di una infiammazione cronica soggetta a trasformazione neoplastica, che scompaiono dopo trattamento con farmaci antinfiammatori. Questi risultati svelano un nuovo effetto oncogenico indotto dall’IL-6 che può contribuire notevolmente ad aumentare il rischio di sviluppare il cancro non solo in pazienti con infiammazioni croniche, ma anche in quei pazienti con condizioni patologiche caratterizzate da elevato livello di IL-6 nel plasma, quali l'obesità e e il diabete mellito di tipo 2. / Chronic inflammation is an established risk factor of the onset of cancer, and the inflammatory cytokine IL-6 has been proved to play a role in tumorigenesis. Here we showed that IL-6 down-regulates the expression and activity of the tumor suppressor p53. In human cell lines, IL-6 enhanced rRNA transcription by stimulating c-myc protein expression at post-transcriptional level in a p38MAPK-dependent manner. The up-regulated ribosome biogenesis reduced the p53 expression through the activation of the ribosomal protein-MDM2 degradation pathway of p53. The p53 down-regulation induced cells to acquire phenotypic and functional changes characteristic of the epithelial-mesenchymal transition, a process associated with malignant transformation and tumor progression. We found that these changes also occurred in the colon epithelial cells of patients with ulcerative colitis, a very representative example of a chronic inflammation prone to neoplastic transformation, and disappeared after treatment with anti-inflammatory drugs. These findings unraveled a new IL-6 induced oncogenic effect which can greatly contribute to increase the risk to develop cancer not only in patients with chronic inflammations, but also in patients with those pathological conditions which are characterized by high IL-6 plasma level, such as obesity and type-2 diabetes mellitus.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:unibo.it/oai:amsdottorato.cib.unibo.it:5660 |
| Date | 16 April 2013 |
| Creators | Liguori, Giuseppina <1980> |
| Contributors | Campieri, Massimo |
| Publisher | Alma Mater Studiorum - Università di Bologna |
| Source Sets | Università di Bologna |
| Language | Italian |
| Detected Language | Italian |
| Type | Doctoral Thesis, PeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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