Gli endocannabinoidi (EC) sono una classe di composti che mimano gli effetti del Δ9-tetraidrocannabinolo. Essi comprendono l’anandamide (AEA) ed il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), molecole che interagiscono preferenzialmente con due specifici recettori, il CB1 ed il CB2. Più recente è la scoperta di due molecole EC simili, il palmitoiletanolamide (PEA) e l’oleiletanolamide (OEA), che tuttavia agiscono legando recettori diversi tra cui il PPARα ed il TRVP1.
Studi sperimentali dimostrano che il sistema degli EC è attivato in corso di cirrosi epatica ed è coinvolto nel processo fibrogenico e nella patogenesi delle alterazioni emodinamiche tipiche della malattia. Esso partecipa alla patogenesi di alcune delle maggiori complicanze della cirrosi quali ascite, encefalopatia, cardiomiopatia ed infezioni batteriche.
Scopo del presente studio è stato quello di studiare il ruolo degli EC nella patogenesi delle infezioni batteriche in corso di cirrosi. A tale scopo sono stati eseguiti un protocollo clinico ed uno sperimentale. Nel protocollo sperimentale la cirrosi è stata indotta mediante somministrazione di CCl4 per via inalatoria a ratti maschi Wistar. In tale protocollo i livelli circolanti di tutti gli EC sono risultati significativamente aumentati a seguito della somministrazione di LPS. La somministrazione dell’antagonista del recettore CB1, Rimonabant, inoltre, è stata efficace nel ridurre del 50% la mortalità a 24 ore dei ratti trattati col farmaco rispetto ai ratti trattati col solo LPS. Parallelamente il Rimonabant ha determinato una riduzione dell’espressione genica di molecole pro-infiammatorie e sostanze vasoattive.
Lo studio clinico, condotto su 156 pazienti, ha confermato l’attivazione del sistema degli EC in corso di cirrosi epatica. Inoltre è stata identificata una forte correlazione tra il PEA e l’OEA e l’emodinamica sistemica ed una associazione con alcune delle maggiori complicanze. L’analisi statistica ha inoltre individuato l’OEA quale predittore indipendente di insufficenza renale e di sopravvivenza globale. / Endocannabinoids (EC) are ubiquitous lipid signaling molecules, which include anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Endocannabinoid-related molecules like oleoyl-ethanolamine (OEA) and palmitoyl-ethanolamine (PEA) have also been identified. ECs central and peripheral effects are mostly mediated by the specific receptors CB1 and CB2, even if other receptors, namely the TRVP1 and the PPARα, could mediate their biological response.
The EC system is highly up-regulated during chronic liver disease and consistent experimental and clinical findings indicate that it plays a role in the pathogenesis of liver fibrosis and fatty liver disease associated to obesity, alcohol abuse and hepatitis C. Furthermore, a considerable amount of studies have shown that EC and their receptors contribute to the pathogenesis of the cardio-circulatory disturbances occurring in advanced cirrhosis, such as portal hypertension and hyperdynamic circulatory syndrome. More recently, the EC system has been implicated in the development of ascites, hepatic encephalopathy and the inflammatory response related to bacterial infection.
Thus we performed an experimental and a clinical study, aimed to investigate the involvement of the EC system in the pathogenesis of bacterial infection and related alteration, during liver cirrhosis.
The experimental protocol was conducted on male Wistar rats with CCl4 induced cirrhosis. LPS administration to cirrhotic animals was associated to a significantly increase of circulating ECs and EC-related molecules as compared to untreated animals. Besides the CB1 receptor antagonist Rimonabant administration was associated to a 50% mortality reduction in the first 24h as compared to untreated cirrhotic rats. This effect is associated with the prevention of the up-regulation of both pro-inflammatory and vasodilating substances.
The clinical study confirms the activation of the EC system during liver cirrhosis. Moreover EC-related molecules concentrations significantly correlate with specific clinical features and systemic hemodynamic, while only OEA was identified as independent predictor of renal failure and global survival of cirrhotic population.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:unibo.it/oai:amsdottorato.cib.unibo.it:5802 |
| Date | 21 May 2013 |
| Creators | Baldassarre, Maurizio <1979> |
| Contributors | Bernardi, Mauro |
| Publisher | Alma Mater Studiorum - Università di Bologna |
| Source Sets | Università di Bologna |
| Language | Italian |
| Detected Language | Italian |
| Type | Doctoral Thesis, PeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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