Les résultats issus des méthodes analytiques ont un rôle essentiel dans de nombreux domaines suite aux décisions qui sont prises sur leur base telles que la détermination de la qualité des principes actifs, des spécialités pharmaceutiques, des nutriments ou autres échantillons tels que ceux dorigine biologique impliqués dans les études pharmacocinétiques ou de biodisponibilité et bioéquivalence. La fiabilité des résultats analytiques est primordiale dans ce contexte et surtout ils doivent être en accord avec les besoins des utilisateurs finaux. Pour sassurer de la fiabilité des résultats qui seront fournis lors des analyses de routine, la validation des méthodes analytiques est un élément crucial du cycle de vie dune méthode analytique. Par ailleurs, bien souvent une méthode analytique nest pas uniquement employée dans le laboratoire qui la développée et validée, elle est régulièrement transférée vers un autre laboratoire, comme par exemple lors du passage dun laboratoire de recherche et développement vers un laboratoire de contrôle qualité ou, vers ou depuis un sous-traitant. Le transfert de cette méthode doit permettre de garantir la fiabilité des résultats qui seront fournis par ces laboratoires receveurs. Ce sont en effet eux qui utiliseront la méthode analytique en question ultérieurement.
Cest dans ce contexte que se situe notre thèse. Son objectif principal est daméliorer la fiabilité des décisions prises au moyen des résultats obtenus par des méthodes analytiques quantitatives lors de ces deux étapes de leur cycle de vie.
Pour atteindre cet objectif, nous avons dune part reprécisé lobjectif de toute méthode analytique quantitative et de sa validation. Ensuite, une revue des textes réglementaires de lindustrie pharmaceutique relatifs à la validation des méthodes a été faite, dégageant les erreurs et confusions incluses dans ces documents et en particulier leurs implications pratiques lors de lévaluation de la validité dune méthode. Compte tenu de ces constatations, une nouvelle approche pour évaluer la validité des méthodes analytiques quantitatives a été proposée et détaillées dun point de vue statistique. Elle se base sur lutilisation dune méthodologie statistique utilisant un intervalle de tolérance de type « β-expectation » qui a été transposée en un outil de décision final appelé profil dexactitude. Ce profil permet de garantir quune proportion définie des futurs résultats qui seront fournis par la méthode lors de son utilisation en routine sera bien inclue dans des limites dacceptation fixées a priori en fonction des besoins des utilisateurs. De cette manière lobjectif de la validation est parfaitement cohérant avec celui de toute méthode quantitative : obtenir des résultats exactes. Cette approche de validation a été appliquée avec succès a différents types de méthodes analytiques comme la chromatographie liquide, lélectrophorèse capillaire, la spectrophotométrie UV ou proche infra-rouge, aussi bien pour le dosage danalyte dans des matrices issues de la production de médicaments (formulations pharmaceutiques) que dans des matrices plus complexes comme les fluides biologiques (plasma, urine). Ceci démontre le caractère universel du profil dexactitude pour statuer sur la validité dune méthode. Ensuite, et afin daugmenter lobjectivité de cet outil de décision, nous avons introduit des indexes de désirabilité articulés autour de critères de validation à savoir les indexes de justesse, de fidélité, dintervalle de dosage et dexactitude. Ce dernier constitue un indexe de désirabilité global qui correspond à la moyenne géométrique des trois autres indexes. Ces différents indexes permettent de comparer et classer les profils dexactitude obtenus en phase de validation et ainsi de choisir celui qui correspond le mieux à lobjectif de la méthode, et ce de manière plus objective. Enfin, nous avons pour la première fois démontré le caractère prédictif du profil dexactitude en vérifiant que la proportion de résultats inclue dans les limites dacceptation prédite lors de létape de validation létait effectivement bien lors de lapplication en routine des diverse méthodes de dosage.
Contrairement à létape de validation, le transfert de méthode analytique dun laboratoire émetteur qui a validé la méthode vers un laboratoire receveur qui utilisera la méthode en routine, est une étape qui ne bénéficie daucun texte normatif. La seule exigence réglementaire est de documenter le transfert. Dès lors toutes les approches sont possibles. Toutefois celles que lon rencontre le plus souvent ne répondent pas à lobjectif du transfert, à savoir garantir que les résultats obtenus par le laboratoire receveur seront exactes et donc fiables. Dès lors, nous avons développé une approche originale qui permet de statuer de manière appropriée quant à lacceptabilité du transfert. Cette approche basée sur le concept de lerreur totale, utilise également comme méthodologie statistique lintervalle de tolérance et tient compte simultanément de lincertitude sur lestimation de la vraie valeur fournie par le laboratoire émetteur. En effet, un intervalle de tolérance de type « β-expectation » est calculé avec les résultats du receveur puis, comparé à des limites dacceptation autour de la vraie valeur et ajustées en fonction de lincertitude associée à cette valeur de référence. Dautre part, des simulations statistiques ont permis de montrer le gain dans la gestion des risques associés à un transfert à savoir rejeter un transfert acceptable et accepter un transfert qui ne lest pas. Enfin, ladéquation et lapplicabilité de cette nouvelle approche ont été démontrées par le transfert dune méthode dédiée au contrôle de qualité dune formulation pharmaceutique et de deux méthodes bio-analytiques.
Les améliorations de la qualité prédictive des méthodologies proposées pour évaluer la validité et le transfert de méthodes analytiques quantitatives permettent ainsi daugmenter la fiabilité des résultats générés par ces méthodes et par conséquent daccroître la confiance dans les décisions critiques qui en découleront.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ETDULg:ULgetd-04152008-120823 |
| Date | 29 April 2008 |
| Creators | Rozet, Eric |
| Contributors | Boulanger, Bruno, Michotte, Yvette, Lanteri, Pierre, Hubert, Philippe, Albert, Adelin, Ceccato, Attilio, Charlier, Corinne, Chiap, Patrice, Crommen, Jacques |
| Publisher | Universite de Liege |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://bictel.ulg.ac.be/ETD-db/collection/available/ULgetd-04152008-120823/ |
| Rights | unrestricted, Je certifie avoir complété et signé le contrat BICTEL/e remis par le gestionnaire facultaire. |
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