Doctor en Farmacología / En Chile, la patología cardiovascular tiene una elevada prevalencia y constituye la
primera causa de muerte del país. Esta realidad ha provocado un aumento significativo de
la morbimortalidad perioperatoria, por lo que se recomienda el uso de fármacos
cardioprotectores (bloqueadores β-adrenérgicos, estatinas y agonistas α2-adrenérgicos)
durante este período.
La dexmedetomidina (DEX) es un agonista α2-adrenérgico de uso frecuente en
anestesia, con potenciales efectos cardioprotectores. Recientemente, se ha sugerido que
produciría un precondicionamiento isquémico al estimular receptores α2-adrenérgicos
postsinápticos. Sin embargo, hasta este momento se desconocen los mecanismos
moleculares asociados a la potencial cardioprotección inducida por dexmedetomidina.
Para responder a esta interrogante, se utilizó un modelo in vivo y un modelo ex vivo
de ratas Sprague Dawley, machos, cuyos corazones se sometieron a 30 min de isquemia
miocárdica regional y 120 min de reperfusión. Se determinaron los niveles de fosforilación
de ERK 1/2, Akt y eNOS, previo a la isquemia y los tamaños de infartos y la recuperación
de la función ventricular, al final del periodo de reperfusión. Se estudió la relación entre la
activación de kinasas de sobrevida y el efecto precondicionante del fármaco, mediante la
inhibición de PI3K. Finalmente, se determinó la presencia y localización de los potenciales
subtipos de receptores α2-adrenérgicos involucrados en la cardioprotección inducida por
DEX. Los resultados mostraron que en ambos modelos, el precondicionamento con DEX
aumentó significativamente los niveles de fosforilación de ERK 1/2, Akt y eNOS, previo a la
I/R y redujo significativamente los tamaños de infarto en el área de riesgo, propiciando una
mejor recuperación de la función ventricular, al término de la reperfusión. La administración
de yohimbina y la inhibición de PI3K, revirtieron la reducción de los tamaños de infarto y la
recuperación de la función ventricular inducida por DEX. Además, se demostró la existencia de receptores α2-adrenérgicos en los cardiomiocitos. Los resultados sugieren
que el precondicionamiento con DEX produce cardioprotección frente a eventos de
isquemia y reperfusión miocárdica regional, muy probablemente al producir activación de la
kinasas relacionadas con sobrevida, posterior al estímulo de receptores α2-adrenérgicos
ubicados en los cardiomiocitos. Estos hallazgos pueden ser relevantes en el manejo
anestésico del perioperatorio de pacientes de alto riesgo cardiovascular / In Chile, cardiovascular disease is highly prevalent and is the leading cause of death
in the country. This fact has caused a significant increase in perioperative cardiovascular
morbidity and mortality; therefore, the use of cardioprotective drugs (β-adrenergic blockers,
statins and α2-adrenergic agonists) during the perioperative period is recommended.
Dexmedetomidine (DEX) is an α2-adrenergic agonist commonly used in anesthesia,
with potential cardioprotective effects. Recently, it has been suggested that DEX produces
ischemic preconditioning by means of postsynaptic α2-adrenergic receptors stimulation.
However, molecular mechanisms associated with the potential cardioprotection induced by
dexmedetomidine still remains unknown.
In order to answer this question, an in vivo and an ex vivo models of male Sprague
Dawley rats, whose hearts were subjected to 30 min regional myocardial ischemia and 120
min of reperfusion, were developed. Levels The phosphorylated levels of ERK1/2, Akt and
eNOS before ischemia and infarct size and ventricular function recovery at the end of
reperfusion period, were determined. The relationship between activation of survival
kinases and preconditioning effect of the drug, it was studied by specific PI3K inhibition.
Finally, we investigated the presence and location of α2-adrenergic receptor subtypes
potentially involved in DEX induced cardioprotection. The results showed that in both
modelsDEX preconditioning significantly increased the phosphorylated levels of ERK 1/2,
Akt and eNOS, prior to the I/R and significantly reduce infarct size in the area of risk,
leading to a better ventricular function recovery at the end of reperfusion. The
administration of yohimbine and PI3K inhibition, reversed the reduction of infarct size and
ventricular function recovery induced by DEX. Furthermore, the existence of α2-adrenergic
receptors in cardiomyocytes, was demonstrated. The results suggest that DEX
preconditioning produces cardioprotection against regional myocardial ischemia and reperfusion events, by means of survival kinases activation after stimulation of
α2-adrenergic receptors located in cardiomyocytes. These findings may be relevant in the
perioperative anesthetic management of patients at high cardiovascular risk
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/105215 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Ibacache Figueroa, Mauricio |
| Contributors | Lavandero González, Sergio, Sánchez Vergara, Gina Luisa, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas |
| Publisher | Universidad de Chile, CyberDocs |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Ibacache Figueroa, Mauricio |
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