Le cancer du côlon reste un problème majeur de santé publique puisqu’il constitue en France en 2013 le deuxième cancer en termes de mortalité. La chirurgie, la radiothérapie et les traitements par chimiothérapies classiques secondés par les thérapeutiques ciblées ne constituent pas toujours un arsenal efficace mettant ainsi en évidence la nécessité de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.Dans ce contexte, nous avons étudié la possibilité soit d’utiliser de nouvelles thérapeutiques (ligands du récepteur Liver X Receptor (LXR)), soit d’améliorer les conditions de traitements classiques (chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CHIP)) ainsi que le rôle de la caspase-1 dans ces événements.Nous avons d’abord démontré que les agonistes de LXR, un récepteur nucléaire aux oxystérols, pouvaient activer une mort de type pyroptotique dans les cellules cancéreuses coliques en permettant la construction de l’inflammasome et le clivage de la caspase-1. De plus, nous soulignons le potentiel thérapeutique des agonistes de LXR, puisque nous mettons en évidence une perte de localisation nucléaire du récepteur LXRβ dans les cellules tumorales coliques par rapport aux cellules épithéliales saines qui ne sont pas sensibles à la cytotoxicité des ligands de LXR.Nous démontrons également que la caspase-1 pourrait aussi avoir un rôle dans un modèle in vitro de CHIP lorsque celle-ci associe l’oxaliplatine à l’hypotonie. Cette technique chirurgicale utilisée pour des patients atteints de carcinose péritonéale consiste en l’infusion de chimiothérapie dans la cavité abdominale à 42°C pendant un temps variant généralement de 30 à 60 minutes. Même si cette procédure a permis l’augmentation de la survie chez des patients au pronostic vital sombre, les résultats de notre modélisation in vitro montrent que l’efficacité de la CHIP pourrait être améliorée. / Colon cancer is a major public health matter because it has reached the second rank of cancer mortality in 2013 in France. Surgery, radiotherapy and standard chemotherapies helped by targeted therapies are not often efficient enough, underlying the need of using new therapies.Against this background, we have studied the possibilities to use new therapies (Liver X Receptor (LXR) ligands) or to improve classical treatment conditions (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPC)) and the implication of caspase-1.We have first demonstrated that the nuclear receptor (LXR) agonists can induce pyroptotic cell death of colon cancer cell lines by inflammasome activation and subsequent caspase-1 cleavage. Moreover LXR agonists can act as a targeted therapy because we show that nuclear localization of LXRβ in normal colon cells turns into a cytoplasmic expression in colon tumor cells leading LXRβ ready to induce pyroptosis by its agonists.We also demonstrated that caspase-1 could have an implication in an in vitro model of HIPC when it associates oxaliplatin and hypotony. This surgery procedure used for patients suffering from peritoneal carcinomatosis involves a 42°C chemotherapy bath inside the abdominal cavity during 30 to 60 minutes. Although HIPC has increased global survival of patients with poor prognosis, the results of our study indicates that HIPC combining oxaliplatin and hypotony could significantly improve the procedure efficacy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014DIJOS063 |
| Date | 10 October 2014 |
| Creators | Derangère, Valentin |
| Contributors | Dijon, Ghiringhelli, François, Rébé, Cédric |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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