Selon l'Organisation mondiale de la Santé, les médicaments les plus utilisés pour le soulagement des douleurs modérées à sévères demeurent les opioïdes. Toutefois, leur utilisation s'accompagne d'effets indésirables comme la nausée, la sédation et la constipation ; de façon intéressante, tous ces effets seraient principalement reliés à l'activation du récepteur opioïdergique mu. En comparaison, les agonistes du récepteur opioïdergique delta (DOPr) n'entraînent que peu d'effets secondaires malgré un caractère analgésique reconnu. Pour cette raison, les agonistes delta pourraient représenter une alternative intéressante dans le traitement de ces douleurs. Par contre, puisque certains agonistes delta de nature non-peptidique peuvent entraîner des convulsions, notre laboratoire s'intéresse plutôt à la conception d'analogues de la Leu-enképhaline, un agoniste endogène de DOPr. Nous avons d'abord synthétisé plusieurs séries de composés où nous avons remplacé de façon séquentielle les liens peptidiques par une modification isostérique (triazole, ester, N/-méthyl amide, thioamide) dans le but de mieux comprendre la relation structure-activité entre la Leu-enképhaline et DOPr. Afin de les caractériser, des essais de liaison par compétition, d'activation de la voie des ERK 1/2, d'inhibition de la contraction de la vas deferens de souris et d'internalisation ont été réalisés. Deux composés avec une modification ester, un avec une modification N/-méthyl amide et trois avec un thioamide en remplacement d'un lien peptidique conservent de bonnes propriétés agonistes pour DOPr. À la suite de cette caractérisation, les meilleures modifications ont été sélectionnées afin de concevoir et synthétiser des composés contenant deux modifications dans le but d'augmenter la stabilité et la lipophilicité de ceux-ci par rapport à la Leu-enképhaline. Une modification alcène en remplacement du premier lien peptidique ayant déjà été caractérisée a aussi été sélectionnée pour ces synthèses. Parmi ces composés à deux modifications, certains ont des affinités plus faibles, ceux contenant un alcène ainsi qu'un ester ou un N/-méthyl amide, alors que ceux possédant un thioamide, que ce soit avec un alcène, un N/-méthyl amide ou un autre thioamide, réussissent à conserver une bonne affinité pour DOPr. Nous explorons maintenant des composés combinant trois modifications afin d'augmenter davantage la stabilité et la lipophilicité des analogues dans la perspective de produire des outils pharmacologiques et, éventuellement, un médicament qui n'aurait que peu d'effets indésirables.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6355 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Rochon, Kristina |
| Contributors | Gendron, Louis |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Kristina Rochon |
Page generated in 0.0026 seconds